Журнал анемия у вич инфицированных. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у ВИЧ инфицированных пациентов.

Журнал анемия у вич инфицированных. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у ВИЧ инфицированных пациентов. · Мальабсорбция в подвздошной кишке

Шифман Е.М. 1 , Кругова Л.В. 2 , Вартанов В.Я 2 , Хуторская Н.Н. 2 , Лаптева И.В. 2

1 Кафедра анестезиологии и реаниматологии медицинского факультета РУДН, г. Москва
2 Межрайонный перинатальный центр МБУЗ КБ № 5, г.о. Тольятти, РФ

Анемия часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациенток, составляя примерно 30 % в начальной бессимптомной стадии инфекции, и доходит до 80-90% при прогрессировании заболевания . Применение антиретровирусной терапии и химиопрофилактики во время беременности и в родах снизили риск перинатальной передачи ВИЧ-инфекции до 1-2% . Однако, несмотря на очевидный положительный эффект антиретровирусной терапии и химиопрофилактики, специалистам приходится иметь дело и с - побочными эффектами данных препаратов.

Основными причинами анемии при ВИЧ-инфекции являются:

Снижение продукции эритроцитов вследствие неопластической инфильтрации костного мозга, инфекционного поражения костного мозга, приема антиреретровирусных лекарственных препаратов.
Неэффективная продукция эритроцитов вследствие дефицита фолиевой кислоты и витамина В 12 . Во время беременности ВИЧ-инфицированные пациентки предрасположены к мальабсорбции, которая, по-видимому, вызывается самой инфекцией.
Гемолиз эритроцитов с их значительным фагоцитозом макрофагами костного мозга и выработкой аутоантител с положительной пробой Кумбса, сниженной резистентностью эритроцитов .

Угнетение кроветворения при проведении химиопрофилактики у беременных имеет важное значение для анестезиолога-реаниматолога, так как понимание генеза данного осложнения помогает провести правильную коррекцию возникших нарушений в периоперационном периоде. Некоторые антиретровирусные препараты, особенно нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в первую очередь зидовудин), угнетают кроветворение, эритропоэз и вызывают анемию . Не стоит забывать, что зидовудин отличается выраженным миелотоксическим эффектом, в связи с чем данный препарат не назначается лицам с тяжелой анемией (Hb ? 70 г/л) а при развитии тяжелой анемии на фоне АРВТ – заменяется на другой препарат, не имеющий подобных побочных эффектов (чаще диданозин).

Для анемии, возникающей вследствие применения нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в частности, зидовудина, характерно развитие макроцитоза (средний объем эритроцитов > 100 fl), что может быть использовано как объективный критерий угнетения кроветворения на фоне АРВТ . Макроцитарная анемия, вызываемая химиопрофилактикой, не всегда связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, а, следовательно, не поддается лечению данными препаратами. Предстоящее оперативное родоразрешение и анемия тяжелой степени диктует необходимость отмены нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (в особенности зидовудина, ламивудина). Препаратом выбора для коррекции анемии на фоне АРВТ служит рекомбинантный эритропоэтин, предпочтительно, длительного действия, в редких случаях приходится прибегать к гемотрансфузии .

Согласно вышеприведенным данным, анемия является частым осложнением у ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих антиретровирусные препараты, что ухудшает течение послеоперационного периода и предопределяет необходимость целенаправленной профилактики и лечения анемии у ВИЧ-инфицированных беременных.

Цель исследования

На основании показателей клинического анализа крови и морфологической картины эритроцитов выявить характер анемии у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, а также определить пути коррекции.

Материал и методы исследования

На базе Межрайонного Перинатального Центра МБУЗ «Клиническая больница № 5» г.о. Тольятти в период с декабря 2009 г. по февраль 2012 г выполнялось проспективное контролируемое клиническое исследование с участием 162 ВИЧ-инфицированных беременных в III стадии заболевания. Исследуемые больные основной группы получали АРВТ, начинающуюся после 14 недель беременности и представленную следующими препаратами: калетра (лопинавир + ритонавир) 0,4 г. х 2 раза в день, комбивир (ламивудин + зидовудин) 0,45 г. 2 раза в день, никавир (фосфазид) 0,6 г.х 2 раза вдень, эпивир (ламивудин) 0,15 х 2 раза в день.

Контрольная группа (КГ) включала 139 пациенток с неосложненным течением беременности. В исследование основной группы были включены ВИЧ-инфицированные беременные с III-ей стадией заболевания, со сроком гестации 37-38 недель, которым выполнялось плановое элективное кесарево сечение. Пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, сроку гестации, антропометрическим данным (табл. № 1).

Таблица 1
Некоторые характеристики больных, включенных в исследование

Примечание: * Р> 0,05

При дальнейшем проведении исследования пациентки основной группы были рандомизированны на 2 подгруппы: I подгруппа – ВИЧ-инфицированные беременные, получающие специфическую предоперационную терапию, направленную на коррекцию анемии. С этой целью назначались внутривенные препараты железа [железа (III)-гидроксид декстран 150 мг внутривенно капельно через день)], фолиевая кислота - 10 мг/сутки, химически синтезированный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия (Мирцера) - 0,6 мкг/кг в/в однократно. II подгруппа – ВИЧ-инфицированные беременные, которым проводилась специфическая предоперационная терапия, однако, химически синтезированный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия (Мирцера) пациенткам II подгруппы не назначался. КГ была представлена пациентками с физиологическим течением беременности, сроком гестации 37-38 недель, которые не нуждались в специфической предоперационной терапии. Критерии исключения из исследования для ВИЧ-инфицированных беременных были следующие: наличие I, II, IV стадии ВИЧ-инфекции, отказ от приема антиретровирусных препаратов во время беременности, наличие тяжелых соматических заболеваний у ВИЧ-инфицированных беременных, влияющих на изучаемые показатели. Критерием исключения из исследования для беременных с физиологическим течением беременности служило наличие тяжелых соматических заболеваний, влияющих на изучаемые показатели.

У всех больных основной группы после измерения стартовых параметров и регистрации стартовых анализов проводили предоперационную подготовку в течение 7 дней. Предоперационная подготовка в контрольной группе не проводилась. Исследование пациенток ОГ и КГ проводилось на следующих этапах: I этап - исходный этап, до начала проведения предоперационной подготовки; II этап - на 7-е сутки лечения, непосредственно перед операцией; III этап - во время оперативного вмешательства, на этапе гемостаза мягких тканей; IV этап - через сутки после оперативного вмешательства;
V этап – на 5 сутки после оперативного вмешательства;

Премедикация накануне оперативного вмешательства в обеих группах была представлена рутинным назначением диазепама (10 мг в/м) и ингибитора протонной помпы омеза (20 мг перорально). Оперативное вмешательство в обеих группах проводилось в условиях в условиях спинальной анестезии маркаином с выполнением Гарвардского стандарта мониторинга.

Гематологические показатели выполнялись с помощью автоматического гематологического анализатора «Sysmex КХ-21». Для экспресс-оценки гематологических (гемоглобин, гематокрит) нами использовался портативный биохимический анализатор IRMA TRU POINT.

Статистический анализ полученных данных включал описательную статистику по каждому исследуемому показателю, а также проверку гипотезы о статистической значимости различия средних значений трех групп с помощью дисперсионного анализа на уровне значимости, равном 0,05 и последующим попарным сравнением с учетом поправки Бофферони. Для сравнения частот осложнений были рассчитаны частотные характеристики выборок в обеих группах, относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал ОР. Вся процедура обработки данных выполнена с использованием пакета статистических программ SPSS 6.0. Различия между выборками считались достоверными при Р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно литературным данным, приём антиретровирусных препаратов, особенно нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, зачастую сопровождается угнетением кроветворения, что приводит к возникновению макроцитарной анемии. В табл. 1 представлена динамика некоторых гематологических показателей показателей на этапах исследования.

Таблица 1
Динамика некоторых гематологических показателей у обследованных нами пациенток

Изучаемые показатели	Группы	Этапы исследования
Изучаемые показатели	Группы	I	II	III	IV	V
Число эритроцитов х10 12 /л (M ± sd)	КГ	3,97±0,64	3,84±0,49	3,79±0,62	3,59±0,68	3,63±0,82
	ОГ I	2,75±0,46* P 12 = 0,0001	3,69±0,41 P 12 = 0,47	3,45±0,54 P 12 = 0,21	3,41±0,48 P 12 = 0,50	3,61±0,35 P 12 = 0,94
	ОГ II	2,81±0,4* P 13 = 0,0001 P 23 = 0,76	3,02±0,47* P 13 = 0,0013 P 23 = 0,26	2,98±0,41*^ P 13 = 0,0029 P 23 = 0,042	2,82±0,35*^ P 13 = 0,0051 P 23 = 0,006	2,94±0,49^ P 13 = 0,0347 P 23 = 0,0025
Гемоглобин, г/л (M ± sd)	КГ	123,8±8,96	122,3±10,5	117,9±11,5	116,3±15,3	119,5±12,3
	ОГ I	93,8±7,74* P 12 = 0,0000	118,3±11,2* P 12 = 0,0084	116,8±6,89 P 12 = 0,43	115,9±7,23 P 12 = 0,83	121,3±6,74 P 12 = 0,23
	ОГ II	94,5±5,43* P 13 = 0,0000 P 23 = 0,51	98,9±6,23*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	97,4±4,89*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	96,9±5,68*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	98,8±4,96*^ P13 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000
Гематокрит, % (M ± sd)	КГ	0,38±0,08	0,37±0,09	0,36±0,05	0,36±0,07	0,38±0,07
	ОГ I	0,26±0,07* P 12 = 0,0000	0,35±0,08 P 12 = 0,099	0,35±0,07 P 12 = 0,22	0,34±0,05 P 12 = 0,025	0,36±0,06 P 12 = 0,033
	ОГ II	0,27±0,09* P 13 = 0,0000 P 23 = 0,43	0,30±0,06*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	0,29±0,04*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	0,27±0,08*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	0,29±0,07*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000
MCV, fl (M ± sd)	КГ	85,4±4,8	86,4±7,5	85,8±8,13	84,8±7,89	85,3±9,72
	ОГ I	109,7±6,29* P 12 = 0,0000	88,2±9,3 P 12 = 0,12	87,3±10,1 P 12 = 0,23	86,9±8,86 P 12 = 0,07	86,5±6,74 P 12 = 0,33
	ОГ II	110,3±5,34* P 13 = 0,0000 P 23 = 0,51	109,4±4,12*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	110,1±3,98*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	109,7±4,71*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	109,1±5,67*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000
MCH, fl (M ± sd)	КГ	29,4±2,42	29,1±2,36	28,7±3,94	29,3±3,71	28,9±2,84
	ОГ I	28,6±3,15 P 12 = 0,036	30,7±2,78* P 12 = 0,0000	29,3±2,12 P 12 = 0,21	29,1±2,93 P 12 = 0,68	29,7±2,94 P 12 = 0,048
	ОГ II	28,9±1,68 P 13 = 0,10 P 23 = 0,45	29,3±2,41^ P 13 = 0,55 P 23 = 0,0008	28,4±1,75^ P 13 = 0,52 P 23 = 0,0037	29,1±2,15 P 13 = 0,66 P 23 = 1,00	29,4±3,87 P 13 = 0,27 P 23 = 0,56
MCHC, г/л (M ± sd)	КГ	345,6±18,7	346,2±17,3	346,8±16,8	346,4±17,1	346,7±20,9
	ОГ I	320,4±17,5* P 12 = 0,0000	346,9±66,8 P 12 = 0,91	346,5±17,1 P 12 = 0,91	346,1±15,6 P 12 = 0,90	347,1±18,9 P 12 = 0,89
		319,9±19,4* P 13 = 0,0000 P 23 = 0,86	320,1±16,5*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0006	317,9±24,7*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0006	318,2±25,2*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000	319,5±21,9*^ P 13 = 0,0000 P 23 = 0,0000

Примечание:
P12 - ошибка при сравнении средних значений ОГ I со средними контрольной группы;
P13 - ошибка при сравнении средних значений ОГ II со средними контрольной группы;
P23 - ошибка при сравнении средних значений ОГ I со средними ОГ II;
* - статистически значимое различие между средними основных групп и соответствующими средними контрольной группы на исходно заданном уровне 0,05 с учетом поправки Бофферони;
^- статистически значимое различие между соответствующими средними ОГ I и ОГ II на исходно заданном уровне 0,05 с учетом поправки Бофферони.

Как видно из табл. №1, на начальном этапе исследования количество эритроцитов у ВИЧ-инфицированных I подгруппы ОГ было на 30,7% ниже, чем в контрольной группе, а количество эритроцитов у пациенток II подгруппы ОГ было на 29,2% ниже по сравнению с аналогичными показателями КГ. Снижение продукции эритроцитов у ВИЧ-инфицированных беременных, скорее всего, связано с угнетением эритропоэза вследствие приема антиретровирусных препаратов. К 7 суткам лечения количество эритроцитов в I подгруппе ОГ увеличилось на 25,5% (2,75±0,46х10 12 /л на I этапе исследования против 3,69±0,41х10 12 /л на II этапе исследования), оставаясь все-таки достоверно ниже, чем у женщин с неосложненным течением беременности (P 1 <0,05). На III и IV этапах исследования количество эритроцитов в I подгруппе ОГ было также достоверно ниже (P 1 <0,01) по сравнению с показателями КГ. На V этапе исследования количество эритроцитов у пациенток I подгруппы ОГ достоверно не отличалось от изучаемого нами параметра КГ (P 1 >0,05). Отсутствие достоверных отличий по количеству эритроцитов у пациенток I подгруппы ОГ на 5 сутки после оперативного вмешательства мы связываем с применением активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия. Правомерность наших суждений подтверждается и дальнейшими результатами. По сравнению с II подгруппой ОГ, количество эритроцитов у пациенток I подгруппы ОГ, начиная со II этапа исследования, было достоверно выше (3,69±0,41х10 12 /л против 2,84±0,47х10 12 /л, Р3 < 0,01), что свидетельствует о правильной тактике предоперационной подготовки.

Показательной была и динамика гемоглобина, уровень которого при поступлении был на 24,2% ниже в I подгруппе ОГ и на 23,7 % ниже во II подгруппе ОГ по сравнению с КГ. У пациенток I подгруппы ОГ величина гемоглобина, также как и количество эритроцитов в процессе лечения имела тенденцию к увеличению, составляя на 7 сутки лечения 118,3±11,2 г/л против 93,8±7,74 г/л (P1>0,05). Полученные данные свидетельствует об адекватности лечебной концепции. Сохраняющиеся статистически достоверные различия (по количеству эритроцитов и уровню гемоглобина) между I подгруппой ОГ и II подгруппой ОГ на всех этапах исследования, указывают на необходимость проведения патогенетической терапии. Препаратом выбора, на наш взгляд, является активатор эритропоэтиновых рецепторов пролонгированного действия (Мирцера), способствующий более длительной ассоциации с концевыми образованиями чувствительных нервных волокон и гарантирующий более стойкий и продолжительный эффект.

Увеличенный при поступлении средний объем эритроцитов (MCV в I подгруппе ОГ был на 28,4% выше, чем в контрольной группе; MCV во II подгруппе ОГ был на 29,2% выше по сравнению с аналогичным параметром КГ) расценивался нами как патогномоничный признак анемии при приеме антиретровирусных препаратов. Увеличение эритроцитов в объеме свидетельствует о нарушении проницаемости клеточной мембраны и указывает на готовность клеток к разрушению. Проведенная комплексная предоперационная терапия в I подгруппе ОГ способствовала значительному снижению данного параметра (88,2±9,3 fl, P 1 >0,05 на II-ом и последующих этапах исследования), чего нельзя сказать о показателях среднего объема эритроцитов во II подгруппе ОГ (P 2 <0,01 на всех этапах исследования, Р 3 <0,01 начиная со II этапа исследования). Применение эритрпоэтина длительного действия стимулировало синтез функционально активных форм эритроцитов, что подтверждалось и их морфологической картиной.

Оценивая динамику среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH) отметим, что при поступлении ВИЧ-инфицированных пациенток в стационар, различие с КГ по данному показателю было статистически недостоверным (28,6±3,15 fl в I подгруппе ОГ против 29,4±2,42 fl в КГ и 28,9±1,68 fl в ОГ II против 29,4±2,42 fl в КГ), что прослеживалось и на последующих этапах исследования (Р1>0,05, Р2>0,05, Р3>0,05). Тем не менее, показатель средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHС) на исходном этапе в I и II подгруппе ОГ был достоверно ниже, чем в контрольной группе (320,1±18,5 г/л против 345,6±18,7 г/л, P1<0,01; 319,9±19,4 г/л против345,6±18,7 г/л, P2<0,01;). В дальнейшем статистическое различие данного показателя не было достоверным в ОГ I (P1>0,05). Данный факт – закономерное влияние проводимой специфической терапии, направленной на нормализацию показателей эритропоэза.

Помимо лабораторных данных, нарушения гемопоэза, обусловленные приемом антиретровирусных препаратов, иллюстрирует и морфологическая картина эритроцитов.

На рис. 1 представлены окрашенные Лейкодиф-200 эритроциты пациентки после интраоперационной кровопотери (постгеморрагическая анемия) - видны гипохромные эритроциты и выраженный анизоцитоз.


Рисунок 1.	Рисунок 2.	Рисунок 3.

На рисунках 2 и 3 отражена морфологическая картина эритроцитов у ВИЧ-инфицированных пациенток, получающих антиретровирусные препараты. Так, на рис. 2 представлены эритроциты ВИЧ-инфицированной пациентки, которая получала химиопрофилактику с 32 недель беременности – эритроциты увеличены в размере, имеется выраженный анизоцитоз и гиперхромия эритроцитов. Однако, у пациентки, получающей антиретровирусные препараты с 36 недель беременности, анизоцитоз и гиперхромия эритроцитов менее выражены (рис. 3). Представленные морфологические данные подтверждают негативное влияние антиретровирусных препаратов на функцию красного кровяного ростка.

На рисунках 4 и 5 отражена микроскопическая картина эритроцитов пациентки С., которая принимала комбинацию из трех антиретровирусных препаратов с 14 недель беременности.


Рисунок 4.		Рисунок 5.

Практически отсутствуют клетки правильной двояковогнутой формы, характерен выраженный пойкилоцитоз, анизоцитоз, гипохромия красных кровяных телец. Среди представленных эритроцитов преобладают сфероциты, что указывает об аномалии мембраны эритроцитов, нарушении их деформируемости и готовности клеток к гемолизу. Также на рисунке 4 и 5 имеется небольшое количество кодоцитов и шистоцитов, что косвенно указывает на нарушение функции печени. Повышенная агрегационная способность эритроцитов наиболее наглядно отражена на рис. 5. Данное состояние приводит к нарушению транскаппилярного обмена, выбросу биологически активных веществ, нарушению функционирования клеток крови и транспорта кислорода.

На рис. 6 представлены эритроциты пациентки С. после проведения комплексной предоперационной подготовки с использованием стимуляторов эритропоэза. Эритроциты уменьшены в объеме, появились клетки правильной двояковогнутой формы, менее выражены анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия эритроцитов. Патологические формы эритроцитов, такие как кодоциты, сфероциты, шистоциты практически отсутствуют, что свидетельствует о появлении нормальных форм эритроцитов. Подобные эффекты достигнуты благодаря применению стимуляторов эритропоэза длительного действия (мирцера).

Рисунок 6.

В настоящее время доказано, что основным регулятором эритропоэза является эритропоэтин – фактор роста гликопротеиновой природы. Он контролирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных предшественников в костном мозге и влияет на пролиферацию эритробластов, синтез гемоглобина и выход ретикулоцитов в кровь. У ВИЧ-инфицирванных беременных вследствие приема нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы развивается синдром неадекватной продукции эритропоэтина и угнетение эритропоэза. Следовательно, традиционное применение препаратов железа и фолиевой кислоты в данной ситуации является недостаточным. Предпочтительнее комплексное использование активаторов эритропоэза в сочетании с препаратами железа и фолиевой кислотой. Стимулятор эритропоэза Мирцера в отличие от рекомбиантного эритропоэтина взаимодействует с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках предшественниках костного мозга и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, что позволяет вводить препарат 1 раз в месяц. Считаем, что использование активатора эритропоэза Мирцера а сочетании с препаратами железа и фолиевой кислотой является эффективным и патогенетически обоснованным способом лечения анемии у ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих антиретровирусные препараты.

Выводы

У ВИЧ-инфицированных беременных снижена продукция эритроцитов вследствие нарушении гемопоэза при приеме антиретровирусных препаратов – преимущественно нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Патогенетически обоснованным в лечении анемий у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, является комплексное сочетание активатора эритропоэза (мирцера) в сочетании с препаратами железа и фолиевой кислотой.

Литература

European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;32: 380-7.
Genne D, Sudre P, Anwar D, et al. Causes of macrocytosis in HIV infected patients not treated with zidovudine. J Infect. 2000;40:160-163.
Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B, et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study. AIDS,1998. 12(18):F241-7.
Mocroft A, Kirk O, Barton SE, et al. Anemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV infected patients from across Europe. AIDS. 2004;13:943-950.
Moore RD, Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29: 54-57.
Spivak J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease. // J Perinat Med., 1995; 23: 13–7.

Анемия часто встречается у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, составляя примерно 30 % в начальной бессимптомной стадии инфекции, и доходит до 80-90% в течение болезни. Попытавшись выяснить точную причину анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших предварительно ВААРТ, Силливан и коллеги оценили данные из 32867 историй болезни ВИЧ-инфицированных лиц, получавших терапию с января 1990г по август 1996г. Программа наблюдения за ВИЧ- инфицированными больными включает в себя две группы – взрослую и подростковую, состоит из индивидуумов, проходящих лечение от ВИЧ в больницах и ВИЧ-клиниках в 9 крупных городах США, она основанаљ лечебно-профилактическим центром. Определяя анемию как снижение гемоглобина ниже 100 г/л, или клинические проявления анемии, исследователи пришли к выводу, что длящаяся в течение года анемия может быть расценена как результат ВИЧ инфицирования. Анемия длительностью в год сопровождает 37% пациентов с клиническими проявлениями СПИДа, занимает 12 % среди пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (такими как снижение уровня СD4+ клеток до 200 в мм3 при отсутствии специфических для СПИДа клинических состояний), и у 3% пациентов среди ВИЧ-инфицированных, без каких либо клинических и иммунологических проявлений СПИДа.

Эти данные говорят о большой встречаемости анемии среди ВИЧ-инфицированных пациентов на всех стадиях заболевания до применения ВААРТ. Таким образом, с недавнего времени использование ВААРТ связано со снижением частоты и выраженности анемии.

Этиология Анемии
^

Анемия, связанная со сниженной продукцией эритроцитов

Снижение продукции эритроцитов может быть результатом действия факторов супрессии КОЕ-ГЕММ, таких как воспалительные цитокины или собственно ВИЧ. Также у анемизированных ВИЧ-инфицированных пациентов может быть документировано снижение продукции эритропоэтина. Подобная супрессия может иметь место при других инфекциях и воспалительных процессах. У ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией описано наличие антител к эритропоэтину. Опухолевая инфильтрация костного мозгаљ (например при лимфоме), или инфекционная (такая как микобактерия avium комплекс (МАК)), также могут быть ведущими причинами снижения продукции эритроцитов. К тому же МАК может быть ассоциирован с цитокин-индуцированной костномозговой супрессией. Вовлечение желудочно-кишечного тракта в различные инфекционные или опухолевые процессы, может стать причиной хронической кровопотери, с возможной железодефицитной анемией. Другая очевидная причина гипопролиферативной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов заключается в большом количестве препаратов, многие из которых способны подавлять костный мозг и/или эритроциты. Зидовудин (AZT), один из препаратов, часто ассоциирующихся с микроцитозом (средний объем эритроцитов > 100 fl), что может быть использовано как объективный критерий того, что у пациента могут появиться осложнения от лечения. Требующая заместительной трансфузионной терапии анемия (гемоглобин ниже 85 г/л) констатируется примерно у 30 % больных СПИДом, получавших зидовудин в дозе 600мг/д. Однако тяжелая анемия встречается лишь у одного процента пациентов с асимптоматичным течением заболевания принимающих зидовудин. Надо отметить, несмотря на то, что ставудин также ассоциирован с микроцитозом эритроцитов, угрозы развития анемии при приеме этого препарата не возникает.љ

Другой причиной гипопролиферативной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов является инфицирование костного мозга парвовирусом В19 (инфицирование на уровне ранних предшественников эритроцитов – пронормобластов).

Таким образом, недостаточность костного мозга, относительно красных клеток, тромбоцитов, и нейтрофилов была описана в ассоциации с парвовирусом В19. Это может быть чистая анемия с отсутствием или минимальными проявлениями тромбоцитопении и нейтропении. Парвовирусная инфекция обычно приобретается в детстве, и входит в пятерку наиболее часто встречающихся детских экзантем. Известен противовирусный антительный ответ с развитием поздней резистентности к инфекции. Примерно у 85% взрослых обнаруживались серологические доказательства перенесенной парвовирусной инфекции. Однако серологическая распространенность таких антител среди ВИЧ-инфицированных пациентов составляетљ всего 64%. Это говорит о неспособности этих индивидуумов поддерживать адекватный гуморальный иммунитет, что приводит к реактивации латентной инфекции. Диагностировать парвовирусную (В19) инфекцию можно на основании обнаружения в костном мозге гигантских пронормобластов со скоплением базофильного хроматина и светлыми цитоплазматическими вакуолями. Диагноз может быть подтвержден методом FISH, используя специфические ДНК-пробы к парвовирусу В19. Терапия эритроцитарной аплазии, индуцированной парвовирусом, заключается в инфузиях внутривенного гаммаглобулина. Гаммаглобулин содержит антитела из плазмы множества доноров, большинство из которых были подвержены действию парвовируса. Инфузия данных антител способна нейтрализовать вирус и вернуть нормальный гемопоэз. Рецидив анемии, индуцированной В19 парвовирусом, требует повторного лечения.

^ Частота встречаемости анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.(табл1)

Причина анемии	механизм
Снижение продукции эритроцитов (низкий уровень ретикулоцитов, свободный билирубин нормальный или сниженный)	А) неопластическая инфильтрация костного мозга Лимфома Саркома Капоши Лимфогранулематоз Другие В) инфекции Микобактерия avium комплекс Микобактерия туберкулеза Цитомегаловирус В19 парвовирус Грибковая инфекция Другие С) лекарственные препараты (см таблю 2) D) непосредственное действие ВИЧ Ненормальный рост ВОЕ-Э Анемия хронического заболевания Нарушение продукции и/или использования эритропоэтина. Е)железодефицитная анемия вследствие хронической кровопотери.
Неэффективная продукция (низкий уровень ретикулоцитов, высокий уровень связанного билирубина)	А) дефицит фолиевой кислоты Алиментарный Патология тощей кишки. Мальабсорбция В) В12 дефицит Мальабсорбция в подвздошной кишке Патология желудка со снижением продукции внутреннего фактора Продукция антител к внутреннему фактору, например при пернициозной анемии.
Гемолиз (повышен уровень ретикулоцитов и непрямого билирубина)	А) гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса. В) гемофагоцитарный синдром. С) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура D) диссеминированное внутрисосудистое свертывание Е) лекарственные препараты. Сульфонамиды, дапсон Оксиданты у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

^ Гемолитическая анемия.

Повышенное разрушение эритроцитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), которые были подвержены действию оксидантов, и у ВИЧ-инфицированных больных с ДВС и ТТП. В двух последних ситуациях в мазке периферической крови наблюдается тромбоцитопения и фрагментированные эритроциты, тела Хейнца наблюдаются в ассоциации с Г6ФДГ-дефицитом. Гемофагоцитарный синдром также был описан в ассоциации с ВИЧ, со значительным фагоцитозом эритроцитов макрофагами костного мозга. К тому же деструкция эритроцитов, приводящая к анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, обусловлена выработкой аутоантител с положительной пробой Кумбса и сниженной резистентностью эритроцитов. Что интересно, о наличии антител на оболочке эритроцитов (положительная прямая проба Кумбса) сообщается в от 18% до 77% случаев ВИЧ-инфицированных пациентов, несмотря на то что гемолиз или деструкция эритроцитов ничтожно малы. Анти-i антитела и антитела против антити-U антигенов описаны, соответственно в 64% и 32% случаев ВИЧ-инфицированных пациентов. Высокая встречаемость положительной прямой пробы Кумбса может также быть обнаружена у пациентов с другими гипергаммаглобулинемическими состояниями, что, впрочем, свидетельствует о вторичности положительной прямой пробы Кумбса при поликлональной гипергаммаглобулинемии, которая, как известно, встречается на ВИЧ-инфекции.

^ Анемия, связанная с неэффективной продукцией эритроцитов (В12 и/или фолиево-дефицитная анемия)

Фолиевая кислота абсорбируется в тощей кишке и несет ответственность за карбоксилирование при синтезе ДНК. Дефицит ФК приводит к мегалобластной анемии с крупными овальными эритроцитами в периферической крови, гиперсегментированными polys и нарушениями во всех трех линиях кроветворения, что в результате приводит к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Фолиевая кислота в основном содержится в зеленых овощах, и неустойчива в тепле. Так как тканевые запасы фолата относительно невелики, его нехватка в диете длительностью в 6-7 месяцев может привести к анемии. Таким образом, очевидно, что ВИЧ-инфицированные пациенты, которые не могут хорошо питаться, а также больные с недостаточностью тощей кишки, не в состоянии абсорбировать необходимое количество фолиевой кислоты. Такая недостаточная абсорбция может привести к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. При фолиево-дефицитной анемии уровень ретикулоцитов низкий, однако, несвязанный билирубин повышается. MCV эритроцитов высокий. Классические изменения при мегалобластной анемии обнаруживаются при исследовании костного мозга, при низком уровне фолата в эритроцитах и сыворотке.

Неэффективный эритропоэз, панцитопения в крови, повышение уровня свободного билирубина и низкий уровень ретикулоцитов также наблюдаются при дефиците витамина В12. В желудке витамин В12 связывается с внутренним фактором, секретируемым париетальными клетками, затем комплекс В12+внутренний фактор абсорбируется в подвздошной кишке. Таким образом, нарушение всасывания В12 может легко развиться при различных расстройствах желудка (например, ахлоргидрии), при продукции антител к внутреннему фактору париетальных клеток («пернициозная анемия»), или при различных расстройствах тонкой и подвздошной кишки (инфекции, болезнь Крона). Таким образом, весьма маловероятно возникновение В12-дефицита только в связи неполноценной диетой, пациенты с ВИЧ инфекцией предрасположены к мальабсорбции, которая, по-видимому, вызывается множеством инфекций и другими расстройствами, влияющими на тонкий кишечник. Дисбаланс витамина В12 документируется почти у каждого третьего больного СПИД, явно демонстрируя дефективную абсорбцию витамина. Диагноз В12 дефицита ставится на основании зарегистрированного низкого уровня сывороточного витамина В12, в то время как ранним признаком негативного В12 баланса является обнаружение низкого уровня В12 в крови пациентов, получающих транскобаламин II. Месячное назначение парентерального В12 должно скорректировать дефицит, а ровным счетом и анемию и панцитопению в периферической крови. Последствием В12 дефицита могут стать неврологические дисфункции (подострая комбинированная дегенерация of the cord) с моторными, сенсорными и высшими корковыми дисфункциями. Возможный В12 дефицит часто рассматривается как причина этих неврологических синдромов у ВИЧ-инфицированных.

^ Причины и распространенность анемии у ВИЧ инфицированных женщин.

Левайн и коллеги доложили о распространенности и соотношении анемии в группе из 2056 ВИЧ-инфицированных женщин, находившихся на исследовании в Национальном Институте Здоровья (sponsored Women"s Interagency HIV Study (WIHS)), под спонсорством межведомственного изучения женского СПИДа, в сравнении с 569 ВИЧ-негативных женщин. Заљ анемию принималось снижение гемоглобина ниже 120 г/л. Она была выявлена у 37% ВИЧ-инфицированных женщин, против 17% - у ВИЧ-негативных. Факторами, сопряженными с анемией в обеих группах были афроамериканская раса и MCV
^ Последствия анемии у ВИЧ-инфицированных. Выживаемость.

Для выявления последствий анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов под эгидой программы надзора за ВИЧ инфицированными взрослыми и подростками (Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project) было пересмотрено более 32000 историй болезни. В этом исследовании за анемию принималось снижение гемоглобина ниже 100 г/л или клинические проявления анемии. Важно, что в этой группе анемия была ассоциирована с повышенным риском смерти. Таким образом, относительный риск смерти у пациентов с анемией начавших исследование с уровнем СD4+клеток>200 в мм3 было 148%, выше чем у пациентов с таким же уровнями CD4 клеток, стартовавших без анемии, в то время как риск смерти увеличивается на 58% у тех кто начал обследование с уровнем CD4+клеток ниже 200в мм3 и выраженной анемией. Интересно, что риск смерти снижается у тех пациентов, которые по какой либо причине восстановили красную кровь, тогда как риск смерти остается высоким (170%) у тех, кто не вышел из анемии. Подобное соотношение между анемией и повышенным риском смерти было также замечено Моором и коллегами. Это исследование, включающее 2348 пациентов производилось в крупной городской ВИЧ-клинике г. Балтимор, Мериленд. Развитие анемии было ассоциировано со снижением выживаемости, независимо от других прогностических факторов. Важно, что применение эритропоэтина было связано со снижением риска смерти, так же как и применение противоретровирусной терапии. Дополнительное исследование выполненное EuroSIDA среди 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов выявило что тяжелая анемия (НЬ
^ Последствия анемии у ВИЧ-инфицированных. Прогрессирование заболевания.

Попытавшись разработать систему прогнозирования для ВИЧ инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, Лингрен и коллеги из EuroSIDA оценили 2027 пациентов, начавших ВААРТ, среди исходной группы 8457 субъектов. Данные были обоснованы в двух дополнительных группахљ 1946 и 1442 человек соответственно. A total of 9.9% of subjects experienced clinical progression (either a new AIDS-defining illness or death), representing an incidence of 3.9 per 100 person-years. По результатам многопрофильного исследования было признано 4 самостоятельных фактора прогрессирования заболевания: подсчет CD4+клеток, ВИЧ-1 нагрузка, клиника СПИД до начала ВААРТ и уровень гемоглобина. Так нетяжелая анемия (НЬ80-140 г/л у мужчин и 80-120 г/л у женщин) связана с риском прогрессирования заболевания или смерти как 2,2 (95%CI1.6-2.9, Р

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная характеристика анемии при ВИЧ-инфекции

На правах рукописи

СТЕПАНОВА Екатерина Юрьевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНЕМИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2010

Официальные оппоненты:

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент

Хасанова Гулынат Рашатовна.

Хаертынова Ильсияр Мансуровна;

доктор медицинских наук, профессор

Михайлова Елена Владимировна.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « 6 » октября 2010 г. в /V часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава» по адресу: Саратов, ГСП, ул. Большая Казачья, д. 112.

С диссертацией молото ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Разработка и внедрение схем высокоактивной ангиретровирусной терапии позволили коренным образом изменить прогноз для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов при своевременном назначении противовирусного лечения и высокой степени приверженности не должна существенно отличаться от таковой в общей популяции (Broder S., 2010). В связи с этим, всё большее внимание уделяется улучшению качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов.

Многие исследования показывают, что одним из факторов, оказывающих отрицательное влияние на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, является анемия (Breitbari W., McDonald M.V., Rosenfeld В., 1998; Volberding P.A., 2002; Semba R.D., Martin B.K., Kempen J.H. et al., 2005). Кроме того, наличие анемии ассоциировано с повышением заболеваемости и смертности у пациентов с ВИЧ-инфекцией (Berhane К., Karim R., Cohen М.Н. et al., 2004; Volberding P.A., Levine A.M., Dieterich D. et al., 2004). Проблема анемии крайне актуальна при ведении ВИЧ-инфицированных пациентов ещё и потому, что, являясь плохим прогностическим критерием, она широко распространена среди этой категории больных. Причин высокой частоты анемии при ВИЧ-инфекции множество: помимо факторов, вызывающих анемию в общей популяции, существенную роль играют факторы, специфичные для ВИЧ-инфекции (Semba R.D., Shah N, Klein ILS. et al., 2002; Baillou С., Simon A., Leclercq V. et al., 2003; Snopkova S., Matyskova M., Husa P. et al., 2005; Florea A.V., Ionescu D.N., Melhem M.F., 2007). В большинстве случаев анемия у пациентов с ВИЧ-инфекцией является мультифакториальным процессом, включающим железодефицитное и железоперераспределиггельное состояния, воздействие лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и оппортунистических инфекций, и, наконец, влияние самого вируса иммунодефицита, а также возбудителей сопутствующих инфекций. Для осуществления рационального диагностического поиска и своевременного адекватного лечения необходимо чёткое понимание возможных вариантов развития анемии при ВИЧ-инфекции. Распространенность анемии в популяции ВИЧ-инфицированных, её этиологическая структура зависят от многих факторов, таких как уровень жизни населения, характер питания, спектр оппортунистических заболеваний, свойственный данному региону. Видимо, поэтому результаты исследований данного вопроса, полученные в разных

странах, крайне противоречивы. В доступной нам отечественной литературе мы не нашли работ, посвященных комплексному исследованию проблемы анемии в популяции людей с ВИЧ-инфекцией. Объект и предмет исследования

Объектом исследования явилась популяция ВИЧ-инфицированных пациентов, г. Казань. На этапе анализа заболеваемости анемией - 2140 карт пациентов; на этапе оценки качества жизни в зависимости от наличия анемии -88 пациентов (62 пациента с анемией и 26 - без анемии); на этапе клинико-лабораторной характеристики анемии при ВИЧ-инфекции - 86 пациентов.

Предмет исследования - вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, итоговые физическая и ментальная компоненты качества жизни по шкале БР-Зб, эритроцитарные индексы и показатели обмена железа. Цель исследования

Для улучшения диагностики и лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов провести анализ клинико-лабораторных и эпидемиологических данных этой категории пациентов.

Для достижения цели необходимо решение следующих задан:

3. Дать характеристику клинических симптомов, оценить изменения эритроцигарных индексов и компонентов метаболизма железа у больных ВИЧ-инфекцией с анемией.

Методы исследования

В зависимости от этапа исследования проводились: эпидемиологический анализ данных, оценка качества жизни с использованием опросника ЗЬ"-Зб, общеклиническое обследование, современные инструментальные и лабораторные методы исследования.

Достоверность полученных данных и их научная новизна

Для получения достоверных результатов исследования проведено достаточное количество экспериментов. Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием современных методов анализа и детально аргументированы. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программ СТАТИСТИКА 7.0, SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Exell 2007.

При проведении эпидемиологического анализа для оценки выживаемости до развития анемии был выбран метод Каплана-Майера. Точность полученных величин выживаемости оценивалась по формуле Гритуда путем вычисления стандартной ошибки с последующим определением 95%-ного доверительного интервала для каждого момента выбывания из статистической совокупности. Сравнение выживаемости в группах проводилось при помощи лог-рангового теста Мантеля-Хензеля.

Нормальность распределения количественного признака в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Шапиро-Ушка. Данные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медианы и крайних значений вариационного ряда. Если две сравниваемые совокупности подчинялись закону нормального распределения, использовали критерий Стьюдента, если нет -критерий Манна-Уитни. При сравнении более двух групп для количественных признаков, подчиняющихся закону нормального распределения, применялся дисперсионный анализ. Если сравниваемые совокупности не подчинялись закону нормального распределения, использовался критерий Краскела-Уомиса с последующим попарным сравнением при помощи теста Манна-Уитни и поправкой Бонферони. При сравнении групп по качественным признакам был применен метод Пирсона. При сравнении групп до и после лечения использовали Т-критерий для связанных групп. Для оценки связи между признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Уровень статистической значимости р считали равным 0,05.

больший, в сравнении с мужчинами, риск развитая анемии у женщин с течением ВИЧ-инфекции.

Установлены связи вида и тяжести анемии с такими клинико-лабораторными показателями, как степень иммуносупрессии, наличие оппортунистических заболеваний, вирусная нагрузка.

Определено положительное влияние антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина пациентов с анемией хронического заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного исследования выявляют факт значимой угрозы развития анемии с течением ВИЧ-инфекции и определяют наиболее вероятные сроки ее развития, что позволяет прогнозировать ее формирование у пациентов. Дано описание эпидемиологических особенностей развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных.

Установлен значительный вклад анемии хронического заболевания в этиологическую структуру анемий в группе больных с выраженной иммуносупрессией. Это существенно сужает показания к назначению препаратов железа и определяет значимость АРВТ и лечения оппортунистических инфекций для купирования анемии.

Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе (в преподавании инфекционных болезней), в научной работе (для дальнейшего

изучения проблемы анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов), в практическом здравоохранении для улучшения дифференциальной диагностики анемии и оптимизации терапии заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Вклад каждого вида анемии в этиологическую структуру зависит от выраженности иммуносупрессии, величины вирусной нагрузки, наличия оппортунистических заболеваний и тяжести анемии. Прогрессирование ВИЧ-инфекции сопровождается возрастанием роли анемии хронического заболевания. Наличие истинного дефицита железа ассоциируется с большей тяжестью анемии.

Личный вклад соискателя

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало в себя планирование и определение объёма и методов исследования по всем разделам диссертации; формулирование целей и задач; анализ компьютерной базы и карт пациентов; набор групп пациентов; получение информированного согласия на участие в исследовании; разработку анкеты; проведение анкетирования пациентов по опроснику SF-36 и собственной анкете; сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра; набор сыворотки для дополнительных лабораторных исследований; создание и наполнение баз данных; статистическую обработку результатов. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежат лично автору.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2007); XIII и XIV Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008, 2009); II ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010); юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Казань, 2010);

расширенном заседании кафедры детских инфекций ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (Казань, 2010).

Публикации по теме диссертации

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу ГУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ» МЗ РТ, РКИБ и используются в учебном процессе кафедр детских инфекций ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» и инфекционных болезней ГОУ ДПО «Казанская ГМА Росздрава».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 7 рисунками (5 графиков, 1 диаграмма, 1 блок-схема), включает 4 приложения. Библиографический список содержит 156 источников, в том числе 33 на русском и 123 - на английском языках

Материалы и методы исследования

Исследование состояло из трех этапов. Общая характеристика всех этапов работы представлена в табл. 1.

Таблица 1. Этапы, методы и объем исследования

Этапы Методы Объем

1. Анализ заболеваемости анемией когорты ВИЧ-инфицированных пациешта Историческое когортное исследование. Анализ «бессобытийной выживаемости» с использованием метода Каплапа-Майера 2140 документов (карты диспансерного наблюдения)

2. Анализ влияния анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов Выборочное исследование. Анкетирование. Социологический метод. Статистические методы Исследуемая группа - 62 пациента; контрольная группа - 26 пациентов

3. Анализ клинико-лабораторных данных ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих анемией Выборочное исследование в течение 2008-2009 г.г. Лабораторные методы (серологические и биохимические), клинический анализ. Статистические методы 86 пациентов

На первом этапе исследования были проанализированы диспансерные карты 2140 пациентов, поставленных на диспансерный учёт в ГУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ» МЗ РТ с 2003 по 2006 годы с диагнозом: ВИЧ-инфекция. Условиями включения в исследование были: наличие как минимум двукратного лабораторного обследования в течение года с момента диагностики ВИЧ-инфекции; отсутствие анемии при постановке на учет; обследование в лабораториях с автоматизированным способом определения концентрации гемоглобина; возраст при постановке на учёт старше 17 лет. Критериям включения в исследование соответствовали 410 пациентов.

При перерыве в лабораторном обследовании более 18 месяцев пациент считался «цензурированным» (выбывшим из исследования): результаты его последующих обследований не учитывались. Основные социально-демографические характеристики исследуемой группы статистически не отличались от исходной когорты ВИЧ-инфицированных пациентов (2140 пациентов). Далее проводился анализ бессобытийной выживаемости с использованием метода Каплана-Майера. В нашем случае под вероятностью выживания понимается возможность прожить до определенного момента без развития анемии, т.е. рассматривается свобода от наступления ожидаемого события - анемии. Обобщенный показатель, характеризующий выживаемость в виде одного числа, - медиана выживания. Под медианой выживания понимался отрезок времени, который переживает условная половина пациентов без развития мониторируемого события (анемии). Ввиду того, что для большинства пациентов не представляется возможным установить момент инфицирования, в качестве точки отсчета (точки входа в исследование) нами был выбран момент выявления ВИЧ-инфекции (постановки на учет).

На втором этапе исследуемую группу составили 62 ВИЧ-инфицированных пациента с анемией, группу сравнения - 26 ВИЧ-инфицированных пациентов без анемии. Критерии включения в исследование: отсутствие беременности (согласно информации, полученной от пациента), возраст от 18 до 60 лет, отсутствие на момент исследования получения противовирусной терапии хронического вирусного гепатита. Статистически значимых различий между группами по социально-демографическим и клинико-лабораторным характеристикам, которые вне зависимости от выраженности анемии могут оказывать влияние на качество жизни, не выявлено. Более половины пациентов в обеих группах - мужчины, инфицированные гемоконтактным путём.

Большинство пациентов в обеих группах находились в латентной стадии заболевания и имели умеренную степень иммуносупрессии. Большинство пациентов исследуемой группы страдали анемией лёгкой степени - 52 пациента (83,87%); анемия средней степени тяжести регистрировалась у 8 пациентов (12,90%) и тяжелая степень анемии - у 2 пациентов (3,23%).

В обеих группах проводили анализ жалоб пациентов и оценку качества жизни с применением российской версии опросника Medical Outcomes Study Short-Form 36. В результате использования SF-Зб получены две нормированные величины, позволяющие оценить качество жизни - ментальная (MCS) и физическая компоненты (PCS). Были проведены сравнительный анализ исследуемой и контрольной групп по величинам PCS и MCS и корреляционный анализ основных факторов, влияющих на качество жизни, с этими величинами.

На третьей стадии исследования были изучены клинико-лабораторные параметры 86 ВИЧ-инфицированных пациентов. Социальная характеристика группы по основным параметрам (пол, возраст, путь инфицирования) не имеет статистически значимых различий с общей популяцией ВИЧ-инфицированных в Республике Татарстан (согласно годовому отчету РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ), что определяет репрезентативность выборки. 52,3% обследованных составили мужчины, 47,7% - женщины. Преобладал гемоконгакгный путь заражения ВИЧ-инфекцией. При анализе кпинико-лабораторных данных пациентов установлено, что практически равное количество пациентов находилось на бессимптомной стадии и стадиях вторичных заболеваний 4а и 46 по классификации В.И. Покровского, 2001. Самыми распространенными клиническими маркерами иммунодефицита были рецидивирующие кандидозные поражения кожи и слизистых (30,2%) и туберкулез различной этиологии (18,6%).

Все пациенты проходили обследование согласно плану диспансерного наблюдения. Дополнительно мы провели лабораторные исследования, необходимые для дифференциальной диагностики анемии хронического заболевания и железодефицигной анемии. Известно, что для ЖДА в сравнении с АХЗ характерно более значительное снижение MCV, МСН, СЖ, КНТ и повышение ОЖСС. Основными лабораторными признаками, позволяющими провести дифференциальную диагностику, являются снижение уровня ферритина и повышение концентрации РРТ, чего не наблюдается при АХЗ . Мы использовали биохимические методы определения концентрации СЖ (тест-система Iron (Fe) rx-series, «RANDOX.»), ОЖСС (тест-

система Toted iron-binding capacity, «RANDOX:»), а также методы ИФЛ для количественного определения ферритина (тест-система Ферритин-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест») и РРТ (реактив Human sTJR ELISA, BioVendor). Все необходимые лабораторные исследования проводились в лабораториях РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ.

На всех этапах исследования факт анемии устанавливался согласно критериями ВОЗ - при снижении концентрации гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и ниже 130 г/л для мужчин. При определении формы тяжести анемии стратификация проводилась также по уровню гемоглобина: 1-я (легкая) степень - уровень Hb от 90 г/л до нижней границы гендерной нормы, 2-я (среднетяжёлая) степень - от 89 до 70 г/л и 3-я (тяжелая) степень - 69 г/л и ниже (ММ. Шехтман, 2000).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Исследование вероятности развития анемии у больных с ВИЧ-инфекцией При анализе бессобытийной выживаемости (до развития анемии) популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Казань установлено, что медиана времени развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией составляет 1616 дней (рис.1). Это означает, что в течение 4,5 лет после диагностики ВИЧ-инфекции следует ожидать развития анемии у половины пациентов. Выявлено статистически значимое различие при сравнении групп мужчин и женщин (р=0,00005). Медиана «бессобьпийной» выживаемости до развития анемии для мужчин составила 1715 дней (приблиз1ггельно 4 года и 9 месяцев), для женщин - 1075 дней (приблизительно 3 года).

Медиана =1616 дней

Полные наблюдения + Ценэурнрованные.наБпюде1 ия

Время наблюдения после первого обследования, дни

Рисунок 1. Кумулятивная вероятность «выживания» без развития анемии

При стратификации пациентов по возрасту (старше/младше 30 лет), по пути инфицирования (половой/гемоконтактный), по исходному количеству CW-лимфоцитов (больше/меньше 500 клеток/мкл) различия между группами не были статистически значимы (р=0,231; р=0,803 и р=0,997, соответственно).

Исследование качества жизни в зависимости от наличия анемии

Нами установлено отсутствие статистически значимых различий между частотой жалоб в группах больных с анемией и без неё (р>0,05). Это затрудняет не только диагностику анемии, но и выявление снижения качества жизни, связанного с анемией, на основании предъявляемых пациентом жалоб.

При анализе итоговых компонент качества жизни по опроснику SF-36 установлено статистически значимое различие между средними значениями физических итоговых компонент (PCS) исследуемой группы и группы сравнения (р=0,0162). Различия между средними значениями ментальных итоговых компонент (MCS) были статистически незначимы (р=0,784).

При стратификации по уровню гемоглобина была установлена статистически значимая разница физической итоговой компоненты качества жизни с показателем группы сравнения не только для пациентов со среднетяжелой и тяжелой анемией, но и для больных с лёгкой формой анемии (р=0,044 и р=0,029 соответственно). Различия между средними значениями ментальных итоговых компонент (ACS) не были статистически значимы (р=0,4) (рис.2).

О группа с анемией средней тяжести и тяжёлой анемией (п=10)

® фуппа с анемией легкой степени (п=52)

□ группа сравнения (п=26)

Рисунок 2. Средние значения итоговых компонент качества жизни (PCS и MCS) в зависимости от степени тяжести анемии

Примечание: 4 различия с показателями группы сравнения статистически значимы (р<0.05)

Клиническая характеристика анемии при ВИЧ-инфекции

При анализе жалоб, характерных для симптомокомплекса анемии, установлено, что наиболее распространенными у пациентов исследуемой группы были жалобы на слабость и утомляемость (37,7% и 24,4%, соответственно). С прогрессированием анемии отмечен рост числа пациентов, имеющих жалобы на слабость (с 33,3% при 1-й степени анемии до 58,3% при 3-й степени анемии).

Интересно, что 34 пациента (39,5%) даже при активном расспросе не предъявляли жалоб, считающихся традиционно характерными для больных анемией. Таким образом, чувствительность такого диагностического признака анемии, как «классические» для анемии жалобы, в исследуемой группе пациентов составила 52/86 х 100=60,5%. Очевидно, данный факт является одной из причин гиподиагностики анемии при ВИЧ-инфекции.

При анализе данных объективного осмотра установлено, что самыми частыми симптомами являются «бледность кожных покровов» и «бледность слизистых» (50% и 38,4%, соответственно). Стоит отметить, что у 15 пациентов (17,4%) не было выявлено изменений при осмотре. Таким образом, чувствительность данных объективного осмотра в исследуемой группе составила 71/86 х 100=82,6%. Установлено, что с ((утяжелением» анемии статистически значимо возрастает частота выявления характерных для неё клинических симптомов, что позволяет рассматривать диагностическую значимость клинических признаков при постановке диагноза «тяжелая анемия» как более высокую.

Лабораторная характеристика анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов

У подавляющего большинства пациентов исследуемой группы (73,2%) установлена анемия 1-й степени, анемия 2-й и 3-й степеней установлена у 12,8% и 14,0% пациентов, соответственно.

Проведен корреляционный анализ для оценки возможной связи тяжести анемии с уровнями иммуносуирессии и вирусной нагрузки. Установлены статистически значимые положительные корреляционные связи уровня СВ4-лимфоцитов с содержанием эритроцитов (г=0,363; р=0,0006) и с уровнем гемоглобина (г=0,285; р=0,008) и отрицательная корреляционная связь уровня РНК ВИЧ с показателем гемоглобина (г=-0,237; р=0,028). При проведении следующего этапа статистической обработки результаты предварительного

корреляционного анализа были подтверждены лишь частично. Не выявлено статистически значимых различий уровня НЬ у пациентов с различными степенями иммуносупрессии (р=0,16). Тем не менее, была подтверждена разница показателей НЬ между группами пациентов с высоким и низким уровнями вирусной нагрузки (табл. 2).

Таблица 2. Уровень гемоглобина в зависимости от вирусной нагрузки

Уровень РНК ВИЧ Уровень гемоглобина, г/л М (ст.откл.) / Ме (тш-тах) Р

Менее 100.000 коп/мл; п=52 112(24-129) 0,004

Более и равно 100.000 коп/мл; п=34 92 (23,3)

Анализ эритроцитарных индексов пациентов исследуемой группы

При анализе эритроцитарных индексов обращает на себя внимание тот факт, что характерные для железодефицитных состояний микроцитоз (снижение МСУ) и гипохромия (снижение А/С//) выявлены у 47,7% и 32,6% пациентов, соответственно. Известно, что при получении ставудина (с14Т) и зидовудина (А7Т) увеличиваются размеры эритроцитов. В нашем исследовании также выявлены статистически значимо большие значения МСУ и МСН для группы пациентов, получающих й4Т и А7Л\ в сравнении с группой больных, не получающих данные препараты (р=0,000001 и р=0,000004, соответственно). Вышеуказанный факт ограничивает возможность использования эритроцитарных индексов для дифференциальной диагностики анемий у пациентов, получающих (14Т и А2Т, поэтому при дальнейшем анализе эритроцитарных индексов мы исключили этих пациентов из исследуемой группы. При изучении подгруппы пациентов (п=73), не получающих с14Т к А7Л\ микроцитоз и гипохромия зарегистрированы нами у 56,2% и 38,4% пациентов, соответственно, что говорит о довольно высокой распространённости функционального дефицита железа.

С прогрессированием тяжести анемии уменьшаются средние показатели МСУ и МСН (статистически значимы различия между пациентами с 1-й и 3-й степенями анемии - р=0,01), что свидетельствует о возрастании роли истинного дефицита железа в патогенезе тяжелой анемии при ВИЧ-инфекции.

Исследование показателей метаболизма железа (сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, K1IT, ферритин, РРТ)

При изучении среднегрупповых показателей метаболизма железа установлено снижение уровней СЖ и КНТ до субнормальных значений у 51,2% и 61,6% пациентов, соответственно, что свидетельствует об актуальности дефицита функционального железа для исследуемой группы.

Нами установлены снижение уровня СЖ и повышение показателя РРТ по мере нарастания степени тяжести анемии. Статистически значимы эти различия были для подгрупп пациентов с 1-й и 3-й степенями тяжести анемии (для СЖ р=0,03, для РРТ р=0,006). Этот факт также подтверждает возрастание роли истинного дефицита железа у пациентов с тяжёлой анемией.

При исследовании показателей феррокинетики у больных в зависимости от прогрессирования ВИЧ-инфекции было выявлено, что при нарастании лабораторных признаков иммуносупрессии такие показатели метаболизма железа, как СЖ, КНТ и ферритин, повышаются. Статистически значимы эти различия были для подгрупп пациентов с выраженной иммуносупрессией и пациентов с её отсутствием (табл. 3).

Таблица 3. Показатели метаболизма железа в зависимости от степени

иммуносупрессии

\Иммуносупрессия Показатели N. Отсутствует (CD4>500 в 1 мкл) (i-руппа 1), п=15 Умеренная (CD, 200-500 в 1 мкл) (группа 2), п=37 Выраженная (CD4<200 в 1 мкл) (группа 3), п=34 Р

М (ст.откл.)/ Me (min-max) М (ст.откл.)/ Me (min-max) М (ст.откл.)/ Me (min-max)

Сывороточное железо, мкМ/л 4,70 (1,12-18,72) 6,54 (0,32-40,38) 11,47 (0,86-36,27) Р i-2 = 0,5 Р1-3 = 0,02 р 2-з = 0,24

ОЖСС, мкМ/л 48,88 (9,73) 47,29 (10,82) 44,81 (11,08) р = 0,42

КНТ 0,128 (0,089) 0,176 (0,009-0,867) 0,221 (0,015-0,619) Р 1-2 = 0,35 Р.-з = 0,002 р и = 0,05

Ферритин, нг/мл 10,27 (2,49-691,70) 83,32 (0,99-709,50) 140,30 (2,74-747,70) Р 1-2 = 0,2 Р и = 0,03 Р и = 0,9

РРТ, мкг/мл 1,31 (0,70) 1,16 (0,36-10,36) 1,33 (0,05-8,65) р = 0,5

Таким образом, при выраженной иммуносупрессии возрастает вклад АХЗ в патогенез анемии. Это подтверждается и при анализе зависимости метаболизма железа от клинических признаков иммуносупрессии (наличия оппортунистических заболеваний). Выявлено, что у пациентов, страдающих туберкулёзом, средние показатели ОЖСС были достоверно ниже (р=0,00002), а показатели ферритина значимо выше, чем в группе больных без туберкулёза (р=0,02). Аналогичные данные получены и для больных с волосистой

лейкоплакией языка (р=0,008 и р=0,04, соответственно).

Диффере/щиалъиая диагностика анемии хронического заболевания и железодефщитной анемии

Четкое понимание сценария развития анемии является решающим для определения тактики ведения пациента. Приведённые выше данные свидетельствуют о значительных нарушениях феррокинетики у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. В связи с этим наибольшую практическую значимость имеет проведение дифференциальной диагностики между видами анемии, сопровождающимися дефицитом функционального железа, - ЖДА и АХЗ. Для дифференциальной диагностики данных двух видов анемии был применён модифицированный нами алгоритм Cuenter Weiss, 2005. Результаты его использования представлены на рис. 3.

Рисунок 3. Алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения

Из рисунка 3 видно, что КНТ менее 0,2 был зарегистрирован у 53 (62%) пациентов исследуемой группы. Уровень ферритина менее 30 нг/мл выявлен у 16 пациентов. У пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл было определено отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина; при этом отношение менее 1,5 установлено у 31 пациента, отношение более 1,5 - у 6 пациентов. Таким образом, в соответствии с вышеуказанным алгоритмом пациенты были разделены на подгруппы по виду анемии следующим образом: больные с ЖДА - 16 человек (30,2%), с АХЗ - 31 человек (58,5%); в отношении 6 пациентов (11,3%) было сделано заключение о наличии у них смешанной формы анемии (ЖДА+АХЗ).

Для подтверждения сделанных нами ранее выводов о возможной зависимости вида анемии от степени тяжести аиемии и прогрессирования ВИЧ-инфекции (степени иммуносупрессии, вирусной нагрузки) мы провели последующий анализ.

У 65,7% пациентов с лёгкой анемией была диагностирована изолированная АХЗ; нарастание тяжести анемии сопровождалось уменьшением доли АХЗ в общей структуре до 44,4% с соответствующим увеличением доли ЖДА.

Установлено возрастание частоты регистрации АХЗ с увеличением вирусной нагрузки с 41,2% у пациентов с виремией менее 5.000 коп/мл до 80% в группе пациентов с виремией более 100.000 коп/мл.

Выявлено, что в подгруппе пациентов без лабораторных признаков иммуносупрессии самым частым вариантом анемии была ЖДА (61,5%); в подгруппе с выраженной иммуносупрессией чаще регистрировалась АХЗ (68,7%). Развитие АХЗ может быть обусловлено как влиянием собственно ВИЧ, так и оппортунистических заболеваний, развивающихся на фоне глубокой иммуносупрессии. Нами установлено, что среди пациентов с различными оппортунистическими заболеваниями АХЗ регистрируется значительно чаще, чем ЖДА. Так, АХЗ была диагностирована нами у 100% пациентов с волосистой лейкоплакией языка, у 81,8% пациентов - с туберкулёзом и у 73,9% больных - с кандидозом.

Изучение динамики уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания на фоне АРВТ

С учетом того, что решающую роль в патогенезе анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции играет воздействие на процессы созревания и

разрушения эритроцитов как самого вируса иммунодефицита человека, так и целого спектра образующихся в процессе болезни провоспалительных цитокинов, мы проанализировали влияние АРВТ на динамику показателей гемоглобина пациентов с изолированной АХЗ и при её сочетании с ЖДА (37 человек). По клинико-лабораторным показаниям 15 пациентам из 37 (40,5%) была назначена АРВТ. Динамика уровня гемоглобина этих пациентов представлена в таблице 4.

Таблица 4. Динамика среднегруппового уровня гемоглобина пациентов с АХЗ и АХЗ+ЖДА на фоне приёма АРВТ

Время обследования Уровень НЬ, г/л

1-я группа До начала АРВТ (п=15) 95,13 (21,90)

2-я группа Через 3 месяца от начала АРВТ (п=15) 102,33 (17,61)

3-я группа Через 6 месяцев от начала АРВТ (п=14) 114,93(15,52)

р и = 0,237, р 1-з = 0,0018, р г-з = 0,0018, где р - статистическая значимость различий между группами.

Из таблицы 4 видно, что назначение АРВТ ассоциируется с динамичным повышением уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания. Статистически значимое повышение среднегруппового уровня гемоглобина зарегистрировано через 6 месяцев после начала терапии.

1. Установлена высокая заболеваемость анемией в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Казань (медиана времени развития анемии составляет 1616 дней с момента диагностики ВИЧ-инфекции). Вероятность развития анемии с течением ВИЧ-инфекции выше у женщин, в сравнении с мужчинами (р=0,00005), не зависит от пути заражения, возраста пациентов и исходного уровня СМ-лимфоцитов.

6. Роль истинного дефицита железа становится значимой при нарастании тяжести анемии, о чем свидетельствуют: уменьшение МС\\ МСН, сывороточного железа, повышение уровня растворимых рецепторов трансферрина у больных с тяжелой анемией в сравнении с анемией легкой формы (р=0,01; р=0,01; р=0,03; р=0,006, соответственно). Нарастание клинических (наличие оппортунистических заболеваний) и лабораторных (снижение уровня ОЖпимфоцитов) признаков иммуносупрессии ассоциируется с ростом значимости анемии хронического заболевания в этиологической структуре анемий у больных ВИЧ-инфекцией. Для больных с отсутствием признаков иммуносупрессии характерна изолированная железодефицитная анемия.

7. Высокая вирусная нагрузка, в отличие от выраженности иммуносупрессии, является фактором, негативно влияющим на тяжесть анемии (г= -0,237; р=0,028). Назначение АРВТ является действенным способом лечения анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией.

1. Для повышения качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо внимание врачей к показателям гемоглобина и своевременное лечение анемий, в том числе даже легких форм (с содержанием гемоглобина более 90 г/л).

3. Назначение препаратов железа целесообразно только пациентам со снижением КНТ менее 0,2 и уровнем ферритина менее 30 нг/мл. В остальных случаях для решения вопроса о лечении железосодержащими препаратами необходимо определение соотношения PPT/log ферритина. С учетом высокой частоты развития на фоне ВИЧ-инфекции анемии хронического заболевания, особенно у больных со снижением CZW-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или с наличием симптомокомплекса оппортунистических заболеваний, настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с глубокой иммуносупрессией.

1. Степанова, Е.Ю. Клинико-лабораторная характеристика больных ВИЧ-инфекцией на стадиях умеренной и выраженной иммуносупрессии / Е.Ю. Степанова // Материалы 78-й Всероссийской научной конференции, посвященной 190-летию Казанского государственного медицинского утгеерситета. - Казань, 2004. - Т.1. - С. 43-44.

2. Степанова, Е.Ю. Социологический анализ уровня знаний по теме ВИЧ/СПИД выпускников Казанского государственного медицинского университета / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, Д.А. Бикмухаметов // Консультирование по вопросам ВИЧ/СПИД в Российской Федерации: Информационный бюллетень. - 2006. -№ 1. - С. 18-21.

3. Степанова, Е.Ю. Факторы, влияющие на приверженность АРВТ / Д.А. Бикмухаметов, Е.Ю. Степанова, И.М. Улюкин // Консультирование по вопросам ВИЧ/СПИД в Российской Федерации: Информационный бюллетень. - 2006. - №2. - С. 6-11.

4. Анемия у детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами / Г.Р. Хасанова, A.A. Абросимова, Е.Ю. Степанова, О.М. Романенко // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы III региональной науч.-практ. конф. // Казанский медицинский журнал. -2006. - Т. 87, приложение. - С. 92.

5. Степанова, Е.Ю. Сравнительная характеристика состояния здоровья инфицированных и неинфицированных детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, О.М. Романенко // Молодые ученые в медицине: Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции. - Казань: Отечество, 2007. - С. 93.

6. Степанова, Е.Ю. Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов / Г.Р. Хасанова, ЕЛО. Степанова, М.В. Макарова // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы IV региональной науч.-практ. конф. // Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX, вып. 3 (приложение к журналу).-С. 191-192.

7. Степанова, Е.Ю. Характеристика анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов / Е.Ю. Степанова // Молодые ученые в медицине: Материалы XIII Всероссийской науч.-практ. конф. - Казань: Меддок, 2008. - С. 78-79.

8. Состояние здоровья детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами-потребительницами инъекционных наркотиков / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, О.М. Романенко // Наркомания, ВИЧ и беременность: проблемы сохранения здоровья матери и ребёнка: Материалы Междунар. конф. / Под ред. проф. В.Д. Менделевича. - Казань: Медицина, 2008. - С. 77-80.

9. Степанова, Е.Ю. Основные детерминанты качества жизни людей, живущих с ВИЧ / A.A. Ласкин, Д.А. Бикмухаметов, Е.Ю. Степанова // Материалы 83-й Всероссийской студенческой научной конференции. - Казань, 2009. - С. 119.

10. Степанова, Е.Ю. Изменение эритроцитарных индексов у больных анемией на разных стадиях ВИЧ-инфекции / Е.Ю. Степанова, О.И. Биккинина // Молодые ученые в медицине: Материалы XIV Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием // Городское здравоохранение. - 2009. -Спец. вып. - С. 58-59.

И. Анемия и ВИЧ-инфекция / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, В.А. Анохин, A.A. Абросимова // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7. - № 3. - С. 58-61.

12. Парвовирусная инфекция / A.A. Абросимова, В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова// Инфекционные болезни. -2010. - Т. 8. -№ 1. - С. 73-76.

13. Степанова, Е.Ю. Исследование показателей метаболизма железа у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8, приложение № 1. - С. 304-305.

14. Степанова, Е.Ю. Изменение уровня эритропоэтина на фоне ВИЧ-инфекции / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. -2010. - Т. 8, приложение № 1.-С. 305.

15. Степанова, Е.Ю. Лабораторная характеристика анемии у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от выраженности иммуносупрессии / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, В.А. Анохин // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8, приложение № 1. - С. 348-349.

16. Степанова, Е.Ю. Особенности диагностики дефицита железа у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Актуальные вопросы иифектологии: Материалы юбилейной науч.-практ. конф., посвященной 85-летию каф. инф. болезней Казанского гос. мед. университета. -Казань, 2010.-С. 48.

17. Степанова, Е.Ю. Уровень эритропоэтина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Актуальные вопросы инфеетологии: Материалы юбилейной науч.-практ. конф., посвященной 85-летию каф. инф. болезней Казанского гос. мед. университета. -Казань, 2010.-С. 47.

18. Степанова, Е.Ю. Влияние анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Т.5. - №2. - С. 110-114.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АРВТ антиретровирусная терапия

АХЗ анемия хронического заболевания

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ЖДА железодефицитная анемия

ИФА иммуноферментный анализ

КНТ коэффициент насыщения трансферрина железом

ОЖСС общая железосвязывающая способность сыворотки

РРТ растворимые рецепторы трансферрина

РЦПБ СПИД и ИЗ Республиканский центр по профилактике и борьбе со

МЗ РТ СПИД и инфекционными заболеваниями Министерства

здравоохранения Республики Татарстан

СЖ сывороточное железо

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

AZT Зидовудин

d4T Ставудин

НЬ гемоглобин

МСН среднее содержание гемоглобина в эритроците

МСНС средняя концентрация гемоглобина в единице объёма

MCS итоговая ментальная компонента качества жизни

MCV средний объём эритроцита

PCS итоговая физическая компонента качества жизни

Подписано к печати 12.07.2010 Объем-1 печ. л. Тираж 100. Заказ №203. Отпечатано в типографии ООО «Вестфалика» по адресу: 420015, г. Казань, ул. Б. Красная, 67.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Актуальность анемии для пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией

1.2. Влияние анемии на качество жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.3. Патофизиология анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных;

2.1.1. Когорта ВИЧ-инфицированных пациентов для исследования заболеваемости.

2.1.2. Группы пациентов для исследования качества жизни.

2.1.3. Группа пациентов для исследовайия клинико-лабораторных особенностей анемии при ВИЧ-инфекции

2.2. Методы исследования и обработки результатов исследования.

2.2.1. Методы анализа заболеваемости анемией когорты ВИЧ-инфицированных пациентов.

2.2.2. Методы исследования качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией.

2.2.3. Клинические и лабораторные методы исследования.

2.2.4. Статистическая обработка данных на втором и третьем этапах исследования.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ АНЕМИЕИ В КОГОРТЕ

ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ АНЕМИИ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АНЕМИИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

5.1. Клиническая характеристика анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.

5.2. Лабораторная характеристика анемии > у ВИЧ-инфицированных пациентов.

5.3. Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии и анемии хронического заболевания.I

5.4. Изучение динамики уровня гемоглобина у пациентов

I , | ■ с анемией хронического заболевания на фоне АРВТ.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Степанова, Екатерина Юрьевна, автореферат

Разработка и внедрение схем высокоактивной антиретровирусной терапии позволили коренным образом изменить прогноз для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, продолжительность жизни которых при своевременно начатом противовирусном лечении и высокой степени приверженности не должна существенно отличаться от таковой в общей популяции . В связи с этим, всё большее внимание уделяется улучшению качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов.

Многие исследования- показывают, что одним из факторов, оказывающих отрицательное влияние на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, является анемия . Кроме того, наличие анемии ассоциировано с повышением заболеваемости и смертности у пациентов с ВИЧ-инфекцией . Проблема анемии крайне актуальна при ведении ВИЧ-инфицированных пациентов, ещё и потому, что, являясь плохим прогностическим критерием, она довольно широко распространена среди этой категории больных. Причин высокой частоты анемии при ВИЧ-инфекции множество - помимо факторов, вызывающих анемию в общей популяции, существенную роль могут: играть процессы, специфичные для ВИЧ-инфекции, такие как: воздействие на костный мозг самого вируса, влияние оппортунистических патогенов и СПИД-ассоциированных заболеваний за счет активации «цитокинового каскада», инвазии костного мозга, перераспределения железа в организме, витаминно-минеральной недостаточности, побочные эффекты медикаментов и др. . Для осуществления рационального диагностического поиска и своевременного адекватного лечения необходимо чёткое понимание возможных вариантов развития анемии при ВИЧ-инфекции. Распространенность анемии в популяции ВИЧ-инфицированных, её этиологическая структура зависят от многих факторов, таких как уровень жизни населения, характер питания, спектр оппортунистических заболеваний, свойственных для данного региона. Видимо поэтому результаты исследований данного вопроса, полученные в разных странах крайне противоречивы. В доступной нам отечественной литературе мы не нашли работ, посвященных комплексному исследованию проблемы анемии в популяции ВИЧ-инфицированных.

Цель исследования: для улучшения диагностики и лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов провести анализ клинико-лабораторных и эпидемиологических данных этой категории пациентов.

Для достижения цели необходимо решение следующих задач:

1. Оценить вероятность развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Казань.

2. Оценить качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от наличия анемии и степени ее тяжести.

3. Дать характеристику клинических симптомов, оценить изменения эритроцитарных "индексов и компонентов метаболизма железа у больных ВИЧ-инфекцией с анемией.

4. Определить вклад анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии в этиологическую структуру анемий на разных стадиях течения ВИЧ-инфекции и у больных с различными степенями тяжести анемии.

5. Оценить эффективность АРВТ для коррекции уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания.

Научная новизна:

Впервые проведен анализ заболеваемости анемией у пациентов с ВИЧ-инфекцией в г. Казань. Установлены сроки развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных. Доказан больший, в сравнении с мужчинами, риск развития анемии у женщин с течением ВИЧ-инфекции.

Впервые в России дана оценка качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от факта наличия анемии и её тяжести. Установлено снижение «физической компоненты» качества жизни у больных с анемией.

Впервые дана клинико-лабораторная характеристика анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в регионе. Определена ведущая роль анемии хронического заболевания в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных больных в отечественной практике.

Установлены связи вида и тяжести анемии с такими клинико-лабораторными показателями как степень иммуносупрессии, наличие; оппортунистических заболеваний, вирусная нагрузка. ?,

Определено положительное влияние < антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина пациентов с АХЗ.

Практическая значимость работы: ,

Установлен факт значимой угрозы развития анемии с течением ВИЧ-инфекции и определены наиболее вероятные сроки ее развития, что позволяет прогнозировать ее формирование у пациентов. Дано описание эпидемиологических особенностей развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных.

Подтверждена необходимость своевременной диагностики и лечения анемии для повышения качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Выявлена низкая диагностическая значимость жалоб и данных объективного осмотра. Определена необходимость расширенного лабораторного обследования пациента для диагностики и определения вида анемии.

Подтверждена необходимость дифференцированного подхода к лечению анемии у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от ее тяжести, выраженности иммуносупрессии и наличия оппортунистических заболеваний.

1. Анемия является существенной проблемой для популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в связи с ее высокой частотой и негативным влиянием на качество жизни.

2. Наиболее частыми вариантами анемии при ВИЧ-инфекции являются анемия хронического заболевания и железодефицитная анемия.

3. Вклад каждого вида анемии в этиологическую структуру; зависит от; выраженности иммуносупрессии, . величины вирусной нагрузки, наличия оппортунистических заболеваний и тяжести анемии. Прогрессирование ВИЧ-инфекции сопровождается возрастанием роли анемии хронического заболевания. Наличие истинного дефицита железа ассоциируется с большей тяжестью анемии. Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу поликлиники и отделения медико-социальной реабилитации РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ, отделений РКИБ, а также в процесс преподавания на кафедре детских инфекций КГМУ и на кафедре инфекционных болезней КГМА.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались, и обсуждались на:

IV Региональной научно-практической конференции «Педиатрия, и; детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (20-21 ноября 2007 г., г. Казань)

XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (22-23 апреля 2008г., г. Казань)

XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (29-30 апреля 2009г., г. Казань)

II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (29-31 марта 2010г., г. Москва)

Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (26 марта 2010, Казань)

Расширенном заседании кафедры детских инфекций ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (2 июня 2010, Казань)

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе. Анализ компьютерной базы и карт пациентов, набор исследуемых и контрольной групп, получение информированного согласия на участие в исследовании, разработка анкеты, проведение анкетирования пациентов по опроснику SF-36 и собственной анкете, сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра, набор материала (сыворотки) для дополнительных лабораторных исследований, создание и наполнение баз данных, статистическая обработка результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторная характеристика анемии при ВИЧ-инфекции"

2. Анемия, вне зависимости от ее тяжести, ассоциируется со снижением физической итоговой компоненты качества жизни у пациентов с ВИЧ-инфекцией (р=0,016, при сравнении с группой пациентов без анемии). Ментальная составляющая качества жизни не различается в сравниваемых группах.

3. Наибольшее диагностическое значение в выявлении анемии имеют результаты лабораторных исследований. Чувствительность классических для анемии жалоб и патологических симптомов, выявленных при объективном обследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, для диагностики этого процесса невысока (60,5% и 82,6%, соответственно).

4. У большинства ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих анемией, наблюдается истинный или перераспределительный дефицит железа, что подтверждается снижением содержания сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина, а также развитием гипохромии и микроцитоза эритроцитов.

5. Наиболее частым вариантом анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов с признаками дефицита функционального железа является анемия хронического заболевания, которая зарегистрирована нами у 58,5% больных этой группы. У 30,2% больных выявлена железодефицитная анемия, а у 11,3% - сочетание анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии.

6. Роль истинного дефицита железа становится значимой при нарастании тяжести анемии, о чем свидетельствуют: уменьшение MCV, МСН, сывороточного железа, повышение уровня растворимых рецепторов трансферрина у больных с тяжелой анемией в сравнении с анемией легкой формы (р=0,01; р=0,01; р=0,03; р=0,006, соответственно). Нарастание клинических (наличие оппортунистических заболеваний) и лабораторных (снижение уровня CD4-клеток) признаков иммуносупрессии ассоциируется с ростом значимости анемии хронического заболевания в этиологической структуре анемий у больных ВИЧ-инфекцией. Для больных с отсутствием, признаков иммуносупрессии характерна изолированная железодефицитная анемия.

7. Высокая вирусная нагрузка, в отличие от иммуносупрессии, является фактором, негативно влияющим на тяжесть анемии (г= -0,237; р=0,028). Назначение АРВТ является действенным способом лечения анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией.

1. Для повышения качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо внимание врачей к показателям гемоглобина и своевременное лечение анемий, в том числе, даже легких форм (с содержанием гемоглобина более 90 г/л).

2. Для проведения дифференциальной диагностики анемии рекомендуется включение в стандарты обследования ВИЧ-инфицированных больных с анемией показателей сывороточного железа и ОЖСС, а для больных с показателем КНТ менее 0,2 - уровня ферритина и растворимых рецепторов трансферрина.

3. Назначение препаратов железа возможно только пациентам со снижением КНТ менее 0,2 и уровнем ферритина менее 30 нг/мл. В остальных случаях для решения вопроса о лечении железосодержащими препаратами необходимо определение соотношения PPT/log ферритина. С учетом высокой частоты развития на фоне ВИЧ-инфекции анемии хронического заболевания, в особенности у больных со снижением CD^-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или с наличием симптомокомплекса оппортунистических заболеваний, настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с глубокой иммуносупрессией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Степанова, Екатерина Юрьевна

1. Антиретровирусная терапия зидовудином, ламивудином и эфавирензомв ЮАР: переносимость и нежелательные явления / С J. Hoffmann, K.L. Fielding, S. Charalambous et al. // J. Acquir Immune Defic Syndr.-2008.-Vol. 22.-P.71-74.

2. Белошевский, B.A. Анемия при хронических заболеваниях / В.А.

3. Белошевский, Э.В. Минаков.-Воронеж, 1995.-215 с.

4. Бред ер, В.В. Анемия при злокачественных опухолях / В.В. Бред ер, В.А.

5. Горбунова, Н.С. Бесова // Современная онкология.-2002.-№ 3.- С.10-15.

6. Бредер, В.В. Анемия при раке молочной железы / В.В. Бредер //

7. Маммология.-2006.-№ з.-С.48-53.

8. Виноградская, О.И. Качество жизни при эндокринной офтальмопатии /

9. О.И. Виноградская, Д.В. Липатов, В.В. Фадеев // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. тез. общерос. науч.-практ. конф. молодых ученых.-М., 2009.-С. 18.

10. ВИЧ-инфекция / Н.И. Галиуллин, Ф.И. Нагимова, Л.Н. Килина и др. // , Информационный бюллетень.-Казань: РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ,2009.-№ 14.-120 с.I

11. Внутренние болезни: В 2 т. / под ред. Н.А. Мухина, B.C. Моисеева,

12. А.И. Мартынова.-2-е изд., перераб. и доп.-М.: ГЭОТАР-Медиа, " 2006.-2 т.

13. Волошина, В.В. Эффективность лечения больных с впервыевыявленным деструктивным туберкулёзом легких на фоне сопутствующей железодефицитной анемии / В.В. Волошина, Н.И. Фомичева // Проблемы туберкулеза.-2002.-№ 2.-С.10-12.

14. Воробьёв, А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьёв.-М.:1. Медицина, 1985.-439 с.

15. Ю.Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц.- М.: Практика, 1998.-459 с.11 .Гончарик, И.И. Наследственный гемохроматоз / И.И. Гончарик // Русский медицинский журнал.-2006.-Т. 17, №3.-С. 166.

16. Дворецкий, Jl.И: Анемии: стратегия и тактика1 диагностического поиска / Л.И. Дворецкий- // Справочник поликлинического врача.- 2002.-№ 6.-С.5-10: . . :

17. Каминская, Г.О. Особенности метаболизма железа у больных с разными вариантами течения туберкулёза лёгких. / Г.О. Каминская, Р.Ю. Абдуллаев// Проблемы туберкулёза.-2002.-№ 12.-С.49-51.

18. Клиническая диагностика и: лечение ВИЧ-инфекции / В.В. Покровский, О.Г. Юрин, В.В. Беляева и др..-М.: ГОУ В У НМД МЗ РФ, 2001.-96 с.

19. Ковалева, Л.Г. Железодефицитная анемия / Л.Г. Ковалева // Врач.- 2002.-№ 12.-С.4-9:

20. Комаров, Ф.И. Руководство по внутренним болезням / Ф.И. Комаров.-М:: Медицина, 2007.-350 с.

21. Лебедев, П.В. Современные тенденции распространения и медико-социальная значимость ВИЧ-инфекции в Краснодарском крае: автореф дис. . канд. мед.".наук / П.В. Лебедев.--Москва, 2008.^-24 с.

22. Левина, А.А. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа / А.А. Левина //Педиатрия.-2008.-Т. 87, №1.-С.67-75.: ".

23. Новик, А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А.А. Новик, Т.И. Ионова.-СПб., 2007.-320 с.

24. Павлов, Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч.С. Павлов // Российские медицинские вести.- 2008.-Т. 13, № 1.-С.31-37.

25. Петров, А.В. Влияние ожирения на качество жизни у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа: автореф дис. . канд. мед. наук / А.В. Петров.-Н. Новгород, 2008.-27 с.

26. Позднякова, Е.А. Комплексная, оценка состояния здоровья детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / Е.А. Позднякова // Акушерство и гинекология.-2008.-№ 3-4.-С.30-34.

27. Показатели деятельности службы СПИД в Республике Татарстан в 2008 году.-Казань: РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ, 2009.-215 с.

28. Рачковский, М.И. Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / М.И. Рачковский.-Томск, 2009.-48 с.

29. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва.-М.: МедиаСфера, 2003.-312 с.

30. Рекормон и качество жизни онкологических пациентов с анемией / А. А. Новик, Т.И. Ионова, B.JI. Иванова и др. // Вестник межнационального центра исследования качества жизни.-2008.-№ 11-12.-С.15-25.

31. Ройтберг, Г.Е. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов: руководство для врачей и студентов / Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский.-М., 1999.-622 с.

32. Садовникова, И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения / И.И. Садовникова // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 5, №-2.-С.37-43.

33. Стандарт медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 13 августа 2004г. № 77.

34. Старец, Е.А. Анемия в раннем возрасте у детей с перинатальным контактом с ВИЧ / Е.А. Старец, Н.В. Котова // Клиническая педиатрия.-2008.-5.-С. 14.

35. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: results from the EuroSIDA study / J.D. Lundgren, A. Mocroft, J.M. Gatell et al. // J. Infect. Dis.-2002,-Vol. 185.-P.178- 187.

36. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis / J.N. Feder, A. Gnirke, W. Thomas et al. // Nat. Genet.-1996.-Vol. 13.-P.399-408.

37. Abrams, D.I. Epoetin alfa therapy for anemia in HJV infected patients: impact on quality of life / D.I. Abrams, C. Steinhart, R. Frascino // Int. J. STD AIDS.-2000.-№ 11.-C.659-665.

38. Acute human immunodeficiency vims syndrome presenting with hemophagocytic lymphohistiocytosis / K.H. Park, H.S. Yu, S.I. Jung et al. // Yonsei Med. J.-2008.-Vol. 49, № 2.-P.325-328.

39. AIDS Therapy / R. Dolin, H. Masur, M. S. Saag.-2nd ed.-2003.- P.801-810.

40. Andrews N.C. // 5th Congress of the European Haemotol. Assoc.- Birmingham, 2000.-Suppl. 14.-P. 191-196.

41. Andrews, N.C. A genetic view of iron homeostasis / N.C. Andrews // Semin. Hematol.-2002.-Vol. 39.-P.227-234.

42. Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies / P.A. Volberding, A.M. Levine, D. Dieterich et al. // Clin. Infect. Dis.-2004.-Vol. 38.-P.1454-1463.

43. Anemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV-infected patients from across Europe. EuroSIDA study group / A. Mocroft,

44. Kirk, S.E. Barton et al. // J. Acquir Immune Defic. Syndr.-1999.- Vol. 13.-P.943-950.

45. Barroso, J. A review of fatigue in- people with HIV infection / J. Barroso // Assoc Nurses AIDS Care.-1999.-№ 10.-P.42-49.

46. Bell, W. Manifestations resembling thrombotic microangiopathy in patients with advanced HIV disease in a cytomegalovirus prophylaxis trial (ACTG 204)./ W. Bell, J. Chulay, J. Feinberg // Medicine.-1997.-Vol. 76.- P.369-380.

47. Borkowski, J. Fulminant parvovirus infection following erythropoietin treatment in a patient with acquired immunodeficiency syndrome / J. Borkowski, M. Amrikachi, S.D. Hudnall // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.-Vol. 124, № 3.-P.441-445.

48. Broder, S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic / S. Broder // Antiviral Res.-2010.-Vol. 85, №1.-P. 1-18.

49. Cartwright, G.E. The anemia of chronic disorders / G.E. Cartwright, G.R. Lee // Br. J. Haematol.-1971 .-Vol. 21 .-P. 147-152.

50. Circulating autoantibodies to erythropoietin; are associated with human immunodeficiency virus type 1 related anemia / N.V. Sipsas, S.I. Kokori, J.P.A. Ionnidis et al. // J. Infect. Dis.-1999.-Vol. 180.-P.2044-2047.

51. Claster, S. Biology of anemia, differential diagnosis and treatment options in human immunodeficiency viral infection / J. Claster // Infect. Dis.- 2002.-Vol. 185.-P. 105-109.

52. Clinical manifestation of human parvovirus B19 in adults / A.D. Woolf, G.V. Campion, A. Chishic et al. // Arch. Intern. Med.-1989.-Vol. 149.-P. 1153-1156.

53. Clinical relevance of parvovirus В19 as a cause of anemia in patients with human immunodeficiency virus infection / J.L. Abkowitz, K.E. Brown, R.W. Wood et al. //J. Infect. Dis.-1997.-Vol. 176.-P.269-273.

54. Clinical, immunological and: pathologic, correlates of bone marrow involvement in 253 patients with AIDS-related lymphoma; / L.S. Seneviratne, A. Tulpule, M. Mummaneni et al. // Blood.-1998.-Vol.92.-P.244A. ".

55. Commentary on using the SF-36 or MOS-HIV in studies of persons with HIV disease / J. Shahriar, T. Delate, R.D. Hays, S.J. Coons // Health Qual Life Outcomes.-2003.-№ 9.-P: 1-25.

56. Coyle, Т.Е. Management of the HIV-infected patient: Part II /Т.Е. Coyle // Med: Clin. North Am.-1997.-Vol. 81.-P.449-470.

57. Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization of its interaction with transferrin receptor / J.A. Lebron, M.J. Bennett; D.E. Vaughn et al. //Cell.-1998.-Vol. 93,-P.l l 1-123;

58. Deichmann, M. Expression of the human immunodeficiency virus type 1 co-receptors, CXCR-4 (fusin, LESTR) and CKR-5 in CD34+ hematopoietic progenitor cells / M. Deichmann, R. Kronenwett, R. Haa // Blood.- 1997.-Vol: 89.-P.3522-3528.

59. Demetri, G. Epoetin alfa improves quality of life in cancer patients receiving cytotoxic treatment independent of disease response: prospective clinical trial results,/ G. Dem

60. Doyle, T. Haemophagocytic syndrome and HIV / T. Doyle, S. Bhagani, K. Cwynarski // Curr. Opin. Infect. Dis.-2009.-Vol. 22, № 1.-P.l-6.

61. DeMaeyer, E.M. Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care. A guide for health administrators and programme managers / E.M. DeMaeyer.-Geneva: World Health Organization, 1989.-356 p.

62. Effect of human cytomegalovirus on proliferation of hematopoietic progenitor cells of cord blood. / W.J. Liu, R.M. Jin, X.D. Fu et al. // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.-2006.-Vol. 8, № 2.-P.85-89.

63. Erythropoietin production in kidney tubular cells / A.P. Maxwell, T.R.Ji Lappin, C.F. Johnson et al., // Br. J. Haematol.-1990.-Vol. 74.- P.535-539.

64. Eseinstein, R.S. Iron-regulatory proteins, iron responsive elements and iron homeostasis / R.S. Eseinstein, K.P., Blaming // J. Nutr.-1996.-Vol. 128.-P.2295-2298.

65. Experimental parvoviral infection in humans / MJ. Anderson, P.G. Higgins, L.R. Davis et al.,// J. Infect. Dis.-1985.-Vol. 152.-P.257-265.

66. Expression of CD4+ by human hematopoietic progenitors / F. Louache, N. Debili, A. Narandin et al. // Blood.-1994.-Vol. 84.-P.3344-3355.

67. Fatal mid-gastrointestinal bleeding by cytomegalovirus enteritis in an immunocompetent patient / N. Almeida, J.M. Romaozinho, P. Amaro et al. // Acta Gastroenterol. Belg.-2009,-Vol. 72, № 2.-P.245-248.

68. Fatigue in ambulatory AIDS patients / W. Breitbart, M.V. McDonald, B. Rosenfeld//J. Pain Symptom Manage.-1998.-Vol. 15.-P. 159.

69. Finch, C. Regulators of iron balance in humans / C. Finch // Blood.-1994.-Vol. 84.-P. 1697-1702.j

70. Fleming, R.E. Ferroprotein mutation in 1 autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding / R.E. Fleming, W.S. Sly ПУ Clin. Inv.-2001.-Vol. 108.-P.521-522.

71. Florea, A.V. Parvovirus В19 infection in the immunocompromised host / A.V. Florea; D.N. Ionescu, M.F. Melhem // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2007.-Vol. 131, № 5.-P.799-804.

72. Ganser, A. Abnormalities of hematopoiesis in the acquired immunodeficiency syndrome / A. Ganser // Blood.-1988.-Vol. 56.- P.49-59.

73. Gupta, S. The Coombs" test and the acquired immunodeficiency syndrome / S. Gupta, K. Licorish // Ann Intern. Med.-1984.-Vol. 100.-P.462.

74. Haemopoiesis defects in HIV/AIDS-anaemia / S. Snopkova, M. Matyskova, P. Husa, R. Svoboda // Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek.-2005.-Vol. 11, № 4.-P. 123-127.

75. Hambleton, J. Hematologic complications of HIV infection / J. Hambleton // Oncology.-1996.-№ 10.-P.671-675.

76. Hematopoietic CD34+ progenitor cells are not infected by HIV-1 in vivo, but show impaired clonogenesis / A. De Luca, L. Teofili, A. Antinor et al. // Br. J. Haematol.-1993.-Vol. 85.-P. 20-25.

77. Highly active antiretroviral therapy corrects hematopoiesis in HIV-1 infected patients: interest for peripheral blood stem cell-based gene therapy / C. Baillou, A. Simon, V. Leclercq et al. // AIDS.-2003.-Vol. 17, № 4.-P.563-574.

78. Hillman, R.S. Anemia / R.S. Hillman // Harrison"s principles of internal medicine. 14th ed.-N. Y.: Gity: McGraw-Hill, 1998.-P. 334.

79. HIV associated thrombotic microangiopathy / S. Ahmed, R.K. Siddiqui,

80. A.K. Siddiqui et al. // Postgrad Med. J.-2002.-Vol. 78.-P.520-525.83 .HIV-associated anemia in children: a systematic review from a global perspective / J.C.J. Calis, M.B van Hensbroek, R.J. de Haan et al. // AIDS.-2008.-Vol. 22.-C. 1099-1112.

81. HIV-associated hematologic disorders are correlated"with plasma viral load and improve under highly active antiretroviral therapy / J. Servais, D.w

82. Nkoghe, J.C. Schmit et al. // J. Acquir Immune Defic. Syndr.-2001.1. Vol. 28.-P.221-225.

83. Holmes, W.C. Two approaches4 to measuring quality of life in the HIV/AIDS population: HAT-QoL and MOS-HIV / W.C. Holmes, J.A. Shea // Quality of Life Research.-1999:-№ 8.-P.515-527.

84. Human immunodeficiency virus infection of bone marrow endothelium reduces induction of stromal hematopoietic growth factors / A.U. Moses, S. Williams, M.L. Henevild et al. // Blood.-1996-Vol. 87.-P.919-925.

85. Human immunodeficiency virus infection of human bone marrow stromalfibroblasts / D.T. Scadden, M. Zeira, A. Woon et al. // Blood.-1990.1. Vol. 76.-P.317-322.

86. Human immunodeficiency virus type 1 induced hematopoietic inhibition is independent of productive infection of progenitor cells in vivo / P.S. Koka,

87. B.D. Jamieson, D.G. Brooks, J.A. Zack // J. Virol.-1999.-Vol. 73.- P.9089-9097.

88. Human Immunodeficiency Virus-Associated Hemophagocytosis with Iron-Deficiency Anemia and Massive Splenomegaly / L.O. Sproat, L.

89. Pantanowitz, C.M. Lu, B.J. Dezube // Clinical Infectious Diseases.- 2003.-Vol. 37.-Pi 170-173.

90. Human parvovirus 4 in the bone marrow of Italian patients with AIDS / E. Longhi, G. Bestetti, V. Acquaviva et al. // AIDS".-2007.-Vol. 21, № 11.-P.1481-1483.

91. Hunt, J.R. Adaptation of iron absorption in men consuming diets with high or low iron bioavailability / J.R. Hunt, Z.K. Roughead // Amer. J. Clin. Nutr.-2000.-Vol. 71.-P.94-102.

92. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin / E. Nemeth, S. Rivera, V. Gabajan et al. // J. Clin. Inv.-2004.-Vol. 113, № 9.-P. 1271-1276.

93. In vitro human immunodeficiency virus-1 infection of purified hematopoietic progenitors in single-cell culture / C. Chelucci, H.J. Hassan, C. Locardi et al.V/Blood.-1995.-"Vol. 85,-P.l 181-1192.

94. Infection and replication of HIV-l in purified progenitor cells of normal human bone marrow / T.M. Folks, S.W. Kessler, J.M. Orenstein et al. // Science.-1988.-Vol. 242.-P.919.

95. Inhibitory effects of HIV-l infected stromal cell layers on the production of myeloid progenitor cells in human long term bone barrow cultures / B.N. Schwartz, S.W. Kessler, S.W. Rothwell et al. // Exp. Hematol.-1994.- Vol. 22.-P. 1288-1296.

96. Iron deficiency anemia*assessment, prevention»and control. A guid for programme managers.-Geneva: World Health; Organization^ 2001 (WHO/NHD/01.3).

97. Kreuzer, K.A. Pathogenesis and pathophysiology of anemia in HIV infection / K.A. Kreuzer, J.K. Rockstroh // Ann Hematol.-1997.-Vol. 75,-P. 179

98. Lack of evidence for infection of or effect on growth of hematopoietic progenitor cells after in vivo or in vitro exposure to human immunodeficiency virus / J.M. Molina, D.T. Scadden, M. Sakaguchi et al. //Blood-1990.-Vol. 76.-P.2476-2482.

99. Means, R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease / R.T. Means // Curr. Hematol. Rep.-^2003.-№ 2.-P. 116-121.

100. Mildwan, D. Implications of anemia in human- immunodeficiencyvirus, cancer and hepatitis С virus / D. Mildwan // Clin. Infect. Dis.2003.-Vol. 37.-P.293-296.

101. Mitsuyasu, R. Marcel Dekker / R. Mitsuyasu // AIDS Clin. Review.193.-№ 4.-P.189-210.

102. Moore, R.D. Anemia and human immunodeficiency virus disease in the era of highly active antiretroviral therapy / R.D. Moore // Semin Hematol.-2000-Vol. 37.-P.18-23.

103. Moore, R.D. Anemia and survival in HIV infection / R.D. Moore, J.C. Keruly, R.E. Chaisson // J. Acquir Immune Defic. Syndr. Hum. Retroviral.-1998.-"Vol. 19.-P.29-33.

104. Mueller, B.U. Bone marrow aspirates and biopsies in children with human immunodeficiency virus infection / B.U. Mueller, S. Tannenbaum P.A. Pizzo // J. Pediatr. Hematol. Oncol.-1996.-Vol. 18.-P.266-271.

105. Nemechek, P.M. Treatment guidelines for HIV-associated wasting / P.M. Nemechek, B. Polsky, M.S. Gottlieb // Mayo. Clin. Proc.-2000.- Vol. 75.-P.386.

106. Nissenson, A.R. Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? / A.R. Nissenson, L.T. Goodnough, R.W. Dubois // Arch. Intern. Med.-2003 .-Vol. 163 .-P. 1400-1404.

107. Ocular Complications of AIDS Research Group. The impact of anemia on energy and physical functioning in individuals with AIDS / R.D. Semba, B.K. Martin, J.H. Kempen et al. // Arch. Intern. Med.-2005.- Vol. 165, № 19.-P.2229-2236.

108. Pantanowitz, L. HIV-associated haemophagocytic syndrome: case report / L. Pantanowitz, A.S. Karstaedt // East. Afr. Med. J.-2000.-Vol. 77.-P.459-460.

109. Parvovirus B19 as a cause of acquired chronic pure red* cell aplasia / N. Frickhofen, Z.J. Chen, N.S. Young et al. // Br. J. Haematol.-1994.- Vol. 87, № 4.-P.818-824.

110. Pei, S.N. Hemophagocytic syndrome in a patient with acquired immunodeficiency syndrome and acute disseminated penicilliosis / S.N. Pei, C.H. Lee, J.W. Liu // Am. J. Trop. Med. Hyg.-2008.-Vol. 78, № 1.- P.ll-13.

111. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anemia in AIDS / H. Frickhofen, J.L. Abkowitz, M. Safford et al. // Ann Intern Med.-1990,-Vol. 113.-P.926-933.

112. Petrache, A. Hemophagocytosis associated with cytomegalovirus infection and azathioprin treatment for inflammatory bowel disease / A. Petrache, M.B. Moller, H. Frederiksen // Ugeskr. Laeger.-2010.-Bd. 172, № 1.-S.52-53.

113. Platelet- and megakaryocyte-derived microparticles transfer CXCR4 receptor to CXCR4-nuHv cells and1 make them susceptible to infection by X4-HIV / T. Rozmyslowicz, M. Majka, J. Kijowski et al. // AIDS.- 2003.-Vol. 17, № 1.-P.33-42.

114. Prevalence and correlates of anemia in a large cohort of HIV-infected women: Women"s Interagency HIV Study / A.M. Levine, K. Berhane, L. Masri-Lavine et al. // J. Acquir Immune Defic. Syndr.-2001.-Vol. 26.-P.28-35.

115. Prevalence and cumulative incidence of and risk factors for anemia in a multicenter cohort study of human immunodeficiency virus infected and* uninfected women / R.D. Semba, N. Shah, RS. Klein et al. // Clin: Infect. Dis.-2002-Vol. 34.-P.260-266.

116. Recombinant human erythropoietin and health-related quality of life of AIDS patients with anemia / D.A. Revicki, R.E. Brown, D.H. Henry et al. // J. Acquir Immune Defic. Syndr.-1994,-№ 7,-PA74-4S4.

117. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy / D.H. Henry, G.N. Beall, C.A. Benson et al. // Ann Intern. Med.-1992.-Vol. 117.-P.739-748.

118. Roy, C.N. Iron* homeostasis: new> tales from;Lthe: cryptc / C.N. Roy, С.А. Enns // Blood.-2000.-Vol. 96, № 13,-P.4020^-4027.

119. Serumummunoreactive erythropoietin in HIV infected patients / J.L. Spivak, D C. Barnes, E. Fuchs et al. // JAMA.-1989.--Vol. 261.- P.3104-3107.

120. Setubal, S. Clinical presentation of parvovirus 1319 infection in HIV-infected patients with and without AIDS 7 S. Setubal, M.C. Jorge-Pereira, J.P. Nascimento // Rev. Soc. Bras. Med. Trap.-2003.-Vol. 36,. № 2.- P.299-302. " ! 1

121. Severe anemia is an important negative predictor for survival with disseminated Mycobacterium avium-intracellulare in acquired immunodeficiency syndrome / S.S. Sathe; P. Gascon, W. Lo et al. // Am. Rev. Respir. Dis.-1990.-Vol. 142.-P.1306-1312. v

122. Sloand, E.M: Hematologic complications of HIV infection / E.M. Sloand // AIDS Rev.-2005.-Vol. 7, № 4.-P. 187-196.

123. Spector, S. Identification of multiple cytomegalovirus strains in homosexual men with AIDS / S. Spector, K. Hirata, T. Newman,// J Infect Dis.-1984.-Vol. 150.-P.953-956.

124. Sullivan, P. Impact of hemoglobin of starting combination antiretroviral therapy with or whithout zidovudine in anemic HIV-infectedpatients / P. Sullivan, D. Hanson, J. Brooks // J. Acquir Immune Defic.

125. Syndr.-2008-Vol. 48, № 2.-P. 163-168.

126. Sullivan, P. Incidence and associations of fatigue in-HIV-infected persons / P. Sullivan, M.S. Dworkin // Program and abstract book of the

128. Telen, M.J. HIV associated autoimmune hemolytic anemia: report of a case and review of the literature / M.J. Telen, K.B. Roberts, J.A. Bartlett // J. Acquir Immune Defic. Syndr.-1990.-№ 3.-P.933-937.

129. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex: A double-blind, placebo-controlledtrial / D.D. Richman, M.A. Fischl, M.H. Grieco et al. // N. Engl. J. Med.1987.-Vol. 317.-P. 192-197.

130. Thomas, Ch. Anemia of chronic disease: pathophysiology andlaboratory diagnostics / Ch. Thomas, L. Thomas //";Lab. Hematol.-2005.1. Vol. 11.-P. 14-23.

131. Thrombotic microangiopathy and cytomegalovirus in liver transplant recipients: a case-based review / K. Ramasubbu, T. Mullick, A. Koo et al. // Transpl. Infect. Dis.-2003.-Vol. 5, № 2.-P.98-103.

132. Thrombotic microangiopathy and hypothermia in an HIV-positive patient: importance of cytomegalovirus infection / J.P. Rerolle, G. Canaud F. Fakhouri et al. // Scand. J. Infect. Dis.-2004.-Vol. 36, № 3 P.234-237.

133. Thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with human immunodeficiency virus infection: a report of three cases and review of the literature / M.U. Rarick, B. Espina, R. Mocharnuk et al. // Am. J. Hematol.-1992.-Vol. 40.-P.103.

134. Time course analisis of hepcidin,serum iron and plasma cytokine levels in humans injected with LPS / E. Kemna, P. Pickkers, E. Nemeth et al. // Blood.-2005.-Vol. 106, № 5.-P. 1864-1866.

135. Trends in perimortal conditions and mortality rates among HIV-infected patients / D: Hooshyar, D.L. Hanson, M. Wolfe et al. // AIDS.- 2007.-Vol. 21.-P.2093-2100.

136. Validity and responsiveness of the EuroQol as a measure of health-related quality of life in people enrolled in an AIDS clinical trial / A.W. Wu, D.L. Jacobson, K.D. Frick et al. // Quality of Life Research.-2002.-№ 11.-P.273-282.

137. Virus-Associated Hemophagocytic Syndrome related to acute CMV and HBV sexual co-infection: a case report / P. Halfon, F. Retornaz, D. Mathieu et al. // J Clin Virol.-2009.-Vol. 46, № 2.-P. 189-191.

138. Volberding, P. The impact of anemia on quality of life in human immunodeficiency virus-infected patients / P. Volberding // J. Infect. Dis.- 2002.-Vol. 185.-P. 110-114.

139. Ware, A.J. Resolution of chronic parvovirus B19-induced anemia, by use of highly active antiretroviral therapy, in a patient with acquired immunodeficiency syndrome / A.J. Ware, T. Moore // Clin. Infect. Dis.- 2001.-Vol. 32, № 7.-P. 122-123.

140. Ware, J.E. The MOS 36-iterm short form health survey (SF-36): Conceptual framework and item selection / J.E. Ware, C.D. Sherbourne //

141. Medical care.-1992.-Vol. 30.-P. 473-483.

142. Weiss, G. Anemia of chronic disease / G. Weiss, L.T. Goodnough // New Engl. J. Med.-2005.-Vol.352.-P.1011-1023.

143. World Health Organization. Quality of life group. What is it Quality of life? // Wid. Hath. Forum.-N.Y., 1996.-P. 1-29.

144. Yoganathan, K. Ischemic maculopathy in zidovudine-induced anemia in an HIV-positive man. / K. Yoganathan, M. Austin // Clinical Ophthalmology.-2008.-Vol. 2, № 1.-P.237-239.

145. Zon, L.I. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV) / L.I. Zon, C. Arkin, J.E. Groopman // Semin Hematol.-1988.-Vol. 25.-P.208-219.1. Информированное согласие1. Фамилия1. Имя Отчество1. Возраст

146. Это исследование и связанные с ним обследования были объяснены мне полностью, я ознакомился с текстом информации для пациента и получил копию данного документа.

147. Мне была предоставлена возможность задать все интересующие меня вопросы и я получил удовлетворяющие меня ответы.

148. Я даю согласие на просмотр моей медицинской карты представителем Этического Комитета при условии сохранения ими конфиденциальности.

149. Мною были получены гарантии того, что я имею право прекратить участие в испытании и получать при этом соответствующее лечение.

150. Я согласен с тем, что связанная с исследованием информация обо мне обрабатывалась и хранилась конфиденциально, оценивалась и передавалась только в научных целях, но при этом моё имя будет сохранено в тайне.

151. В данном документе я даю согласие принять участие в вышеназванном исследовании:подпись пациента дата

152. Я подтверждаю, что объяснила пациенту (Ф.И.О. см. выше) природу и цель вышеназванного исследования:подпись врача-исследователядата1. Информация для пациента

153. Используемые методы обследования: Врачебный осмотр Дополнительное лабораторное и инструментальное обследование (исследование венозной крови, исследование на фиброскане) Социологический опрос для обследования качества жизни

154. Более подробную информацию об используемых методах Вам.предложит врач-исследователь.

155. Планируемое число участников - 100 человек.

156. Обязанности испытуемого: пациент, вошедший в исследование, обязуется пройти комплекс обследования.1. Права испытуемого:

157. Исследование проводится исключительно на. добровольной основе. Пациент имеет право в любой момент отказаться от участия в нем, без объяснения причин. При этом ему гарантируется полное сохранение прав на, все виды лечения и отсутствие каких-либо санкций.

158. Пациенту гарантируется конфиденциальность полученной в. исследовании информации и сохранение врачебной тайны. При публикации информации об исследовании сохраняется полная анонимность полученных данных.

159. В случае если в протокол настоящего исследования будут внесены изменения, которые потенциально могут повлиять на желание пациента участвовать в нем, пациент или его законный представитель будут уведомлены об этом заранее.

160. За дополнительной; информацией об исследовании, правах пациента и другим вопросам Вы можете обратиться в Этический комитет Республики Татарстан по адресу: г.Казань, ул.Университетская, 14, тел. 292-13-32.

161. К.м.н. Г.Р. Хасанова доцент кафедры детских инфекций КГМУ.1. Анкета пациента.1. ВП2. Пол:3. Возраст:

162. Работа: не работает, физический труд, временная неофиц.работа, умственный труд,

163. Образование: неполное среднее, неполное высшее, среднее, высшее, с/спец, иное

164. Семейное положение: граж. брак, офиц. брак, холост7. Дети:8. Условия проживания:- квартира, дом, своя, снимаю, иное- один, с семьёй, иное

165. Уровень доходов: достаточный, хватает на необходимое, хватает на еду, не хватает даже на еду

166. Ю.Питание: полноценное, нерегулярное,сухомятка 11 .Как Вы оцениваете отношения с близкими?12.Стаж инфицирования:

167. Сопутствующие заболевания: хронические вирусные гепатиты С и/или В, цирроз печени, туберкулёз, кандидоз («молочница»), тонзиллит, иные

168. Приём антиретровирусной терапии в течениемес. посхеме:

169. Прием противотуберкулёзной терапии в течениемес. посхеме:J"1. Бисептол Другое

170. ОБСЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ SF-36 (за 4 недели).

171. В ответах на эти первые вопросы должна содержаться информация о текущем состоянии Вашего здоровья и о Вашей текущей ежедневной деятельности. Пожалуйста, постарайтесь, как можно точнее ответить на каждый вопрос.

172. В общих чертах, Вы оцениваете свое здоровье, как.1. Отличное 11. Очень хорошее 21. Хорошее 31. Посредственное 41. Плохое 5

173. По сравнению с прошлым годом, как Вы оцениваете состояние Вашего здоровья теперь? Вы бы сказали, что оно.

174. Намного лучше теперь, чем год назад 1

175. Несколько лучше, чем год назад 2

176. Почти так же, как и год назад 3

177. Несколько хуже, чем год назад 4

178. Намного хуже, чем год назад 5

179. За Активная физическая нагрузка, например бег, поднятие тяжестей, занятие энергичными видами спорта. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительноили не ограничены совсем?

180. Да, значительно ограничено 1

181. Да, незначительно ограничено 2

182. Нет, совсем не ограничено 3

183. ЗЬ. Умеренная физическая нагрузка, например перенос стола, толкание пылесоса, боулинг или игра в гольф. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

184. Да, значительно ограничено 1

185. Да, незначительно ограничено 2

186. Нет, совсем не ограничено 3

187. Зс. Поднятие и перенос продуктовых сумок. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

188. Да, значительно ограничено 1

189. Да, незначительно ограничено 2

190. Нет, совсем не ограничено 33d. Поднятие по лестнице на несколько пролетов. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

191. Да, значительно ограничено 1

192. Да, незначительно ограничено 2

193. Нет, совсем не ограничено 3

194. Зе. Поднятие по лестнице на один пролет. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

195. Да, значительно ограничено 1 1

196. Да, незначительно ограничено 2

197. Нет, совсем не ограничено 33f. Сгибание, опускание на колени, наклоны. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

198. Да, значительно ограничено 1

199. Да, незначительно ограничено 2

200. Нет, совсем не ограничено 33g. Прогулки на расстояние более 1605 м. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

201. Да, значительно ограничено 1

202. Да, незначительно ограничено 2

203. Нет, совсем не ограничено 33h. Прогулки на расстояние более 100 м. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

204. Да, значительно ограничено 1

205. Да, незначительно ограничено 2

206. Нет, совсем не ограничено 33i. Прогулки на расстояние около 100 м. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

207. Да, значительно ограничено 1

208. Да, незначительно ограничено 2

209. Нет, совсем не ограничено 33j. Принятие ванны и одевание. Ограничены ли Вы по состоянию Вашего здоровья в выполнении этих действий значительно, незначительно или не ограничены совсем?

210. Да, значительно ограничено 1

211. Да, незначительно ограничено 2 >

212. Нет, совсем не ограничено 3

213. За последние 4 недели насколько часто ощущение физической боли мешала Вам нормально работать, включая выполнение работы вне дома и по дому? Ее влияние Вы оцениваете как.1. Нисколько 11. Немного 21. Умеренно 31. Достаточно сильно 41. Чрезвычайно 5

214. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4недели?1. Никакой 11. Очень слабую 21. Слабую 31. Умеренную 41. Сильную 51. Очень сильную 6

215. В ответах на следующие вопросы содержится информация о состоянии Вашего здоровья и вопросах, к нему относящихся. Я прочту список утверждений, а Вы скажете своё мнение.

Рисунок 308.30. Диагностический алгоритм при поносе на фоне ВИЧ инфекции. Диагноз ВИЧ энтеропатии ставят после исключе ния других, как правило, устранимых причин поноса.

Таблица 308.24. Причины угнетения кроветворения при ВИЧ ин фекции

ВИЧ инфекция Туберкулез Грибковые инфекции

Инфекция, вызванная парвовирусом B19 Лимфомы Лекарственные средства

Ганцикловир

Зидовудин Интерферон α Пириметамин

Триметоприм/сульфаметоксазол

Триметрексат

Фоскарнет

Фторцитозин

выявляют поражение поджелудочной железы, обусловлен ное цитомегаловирусом и Mycobacterium avium intracellu lare. Однако клинические признаки панкреатита, вызванно го оппортунистическими инфекциями, наблюдаются лишь у 5% ВИЧ инфицированных.

Гематологические нарушения наблюдаются на всех стадиях ВИЧ инфекции и могут быть обусловлены прямым дейст вием ВИЧ, оппортунистическими инфекциями, злокачест венными новообразованиями и побочным действием ле карственных средств (табл. 308.24). Угнетение кроветворе ния часто бывает обусловлено микобактериальным или грибковым сепсисом и лимфомами. Установить причину ге матологических нарушений во многих случаях удается лишь с помощью микроскопии мазков и посева костного мозга. У многих ВИЧ инфицированных в костном мозге обнаружи ваются лимфоцитарные агрегаты, значение которых пока не установлено.

Самое частое гематологическое нарушение у ВИЧ инфи цированных - анемия. Она наблюдается у 18% больных в

ВИЧ инфекция и СПИД

бессимптомной фазе, у 50% больных в период первых про явлений развернутой стадии ВИЧ инфекции и у 75% боль ных СПИДом. Обычно анемия легкая, лишь иногда разви вается тяжелая анемия, требующая частого переливания эритроцитарной массы. Обратимая анемия возникает в ре зультате побочного действия лекарственных средств, гриб кового или микобактериального сепсиса, нарушений пита ния и инфекции, вызванной парвовирусом B19.

На поздних стадиях ВИЧ инфекции самой частой причи ной анемии служит лечение нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы зидовудином. Токсическое дейст вие этого препарата на костный мозг в первую очередь про является угнетением эритропоэза. Характерен увеличенный средний эритроцитарный объем. Другой препарат, часто вызывающий анемию, - дапсон. У больных с недостаточ ностью Г 6 ФД дапсон вызывает тяжелый гемолиз. Кроме того, лечение этим препаратом вызывает метгемоглобине мию, которая, как и анемия, приводит к снижению кисло родной емкости крови.

Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке ВИЧ инфицированных обычно нормальная, однако на стадии СПИДа у некоторых больных возникает дефицит витами на B12 , обусловленный, по видимому, длительной ахлоргид рией и нарушением всасывания. Назначение цианокобала мина не устраняет такую анемию. Аутоиммунная гемолити ческая анемия при ВИЧ инфекции встречается редко, но у 20% ВИЧ инфицированных прямая проба Кумбса положи тельна. Возможно, наличие аутоантител к эритроцитам обу словлено поликлональной активацией B лимфоцитов.

Анемию могут вызывать не только возбудители распро страненных оппортунистических инфекций, но и парвови рус B19. Поскольку парвовирусная инфекция хорошо под дается лечению нормальным иммуноглобулином для в/в введения, ее ранняя диагностика позволяет быстро устра нить анемию.

Концентрация эритропоэтина у ВИЧ инфицированных обычно снижена непропорционально тяжести анемии. Ис ключение составляет лишь анемия, вызванная зидовуди ном. При ней концентрация эритропоэтина может быть повы шена; если же она снижена, назначают эпоэтин α , 100 мкг/кг 3 раза в неделю. В некоторых случаях это позволяет повы сить концентрацию гемоглобина. Эпоэтин α неэффективен при высокой концентрации эритропоэтина и при анемии, не связанной с лечением зидовудином.

Примерно у половины ВИЧ инфицированных развива ется нейтропения. В большинстве случаев она незначитель ная, и лишь иногда наблюдается тяжелая нейтропения, по вышающая риск бактериальных инфекций. К тяжелой ней тропении чаще приводит применение препаратов, угнетаю щих кроветворение, особенно зидовудина, ганцикловира, пириметамина и триметоприма/сульфаметоксазола. По ме ре прогрессирования ВИЧ инфекции тяжесть нейтропении возрастает. При нейтропении, вызванной пириметамином, иногда бывает эффективен фолинат кальция. Изучается воз можность применения колониестимулирующих факторов; так, Г КСФ и ГМ КСФ повышают число нейтрофилов у ВИЧ инфицированных независимо от причины нейтропе нии. Теоретически Г КСФ при ВИЧ инфекции лучше, по скольку ГМ КСФ стимулирует репродукцию ВИЧ in vitro. Однако для окончательных выводов нужны дальнейшие ис следования.

Примерно 40% ВИЧ инфицированных страдают тромбо цитопенией, которая в отличие от анемии и нейтропении развивается на ранних стадиях ВИЧ инфекции и часто слу

жит первым ее проявлением. Тромбоцитопения, непосред ственно обусловленная ВИЧ инфекцией, напоминает идио патическую тромбоцитопеническую пурпуру (гл. 117), но поддается лечению не только обычными, но и антиретрови русными средствами. Тромбоцитопению могут вызывать и лекарственные средства, однако обычно она не требует сни жения дозы препарата. Другой причиной тромбоцитопении у ВИЧ инфицированных может быть поражение костного мозга, обусловленное лимфомами или микобактериальны ми и грибковыми инфекциями.

Увеличение лимфоузлов

У многих ВИЧ инфицированных отмечается увеличение лимфоузлов, которое может носить характер персистирую щей генерализованной лимфаденопатии (см. выше) или быть проявлением оппортунистических инфекций и ново образований. При увеличении лимфоузлов на ранних ста диях ВИЧ инфекции биопсия не требуется, за исключением тех случаев, когда при быстром увеличении лимфоузлов меня ются их консистенция и подвижность. Причиной увеличения лимфоузлов может быть саркома Капоши, протекающая по лимфатическому типу, которая на ранних стадиях ВИЧ ин фекции обычно не требует лечения. Увеличение лимфоузлов при СПИДе (при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 ) мо жет быть первым признаком оппортунистической инфекции или новообразования. В этом случае показана биопсия лим фоузлов. Среди оппортунистических инфекций к увеличению лимфоузлов чаще всего приводят бактериальный ангиоматоз, микобактериальные и грибковые инфекции, среди новообра зований - саркома Капоши и лимфомы.

Причинами миопатии, наблюдаемой у некоторых ВИЧ ин фицированных, могут быть прямое действие вируса, побоч ный эффект зидовудина и ВИЧ кахексия. В одних случаях миопатия протекает бессимптомно, в других - сопровожда ется подострым развитием слабости проксимальных мышц и миалгии. При бессимптомном течении единственное про явление миопатии - повышение активности КФК в сыво ротке, особенно после физической нагрузки; клиническое значение этого наблюдения неясно. При более тяжелых формах миопатии обнаруживаются признаки воспалитель ного и невоспалительного поражения мышц: воспалитель ная инфильтрация и некроз мышечных волокон, наличие в них нитевидных включений, как при немалиновой миопа тии, цитоплазматические включения, нарушение структуры митохондрий. Миопатия, обусловленная длительным при менением зидовудина, проявляется резко выраженной мы шечной слабостью, которая проходит после отмены препа рата. Основное гистологическое проявление этой формы миопатии - рваные мышечные волокна. Полагают, что миопатия обусловлена ингибирующим действием зидову дина на митохондриальную ДНК полимеразу γ .

Болезни почек при ВИЧ инфекции (гл. 275 и 276) могут быть обусловлены как прямым действием ВИЧ (в 10% слу чаев), так и побочными эффектами лекарственных средств. Поражение почек, обусловленное ВИЧ, принято называть ВИЧ нефропатией. Хотя инфекции, вызванные микобакте риями и Pneumocystis carinii, могут стать причиной нефро кальциноза, в целом оппортунистические инфекции редко приводят к тяжелому поражению почек.

Из лекарственных средств поражение почек у ВИЧ ин

фицированных чаще всего вызывают пентамидин, амфоте рицин B и фоскарнет. Триметоприм/сульфаметоксазол кон курентно угнетает канальцевую секрецию креатинина, по вышая его концентрацию в сыворотке. Выпадение кристал лов сульфадиазина может приводить к обратимой почечной недостаточности, а ингибитор протеаз индинавир вызывает мочекаменную болезнь.

Поскольку ВИЧ нефропатия чаще наблюдается у инъек ционных наркоманов и по клинической картине сходна с героиновой нефропатией, раньше ВИЧ нефропатию счита ли вариантом героиновой нефропатии у ВИЧ инфициро ванных. Сейчас ВИЧ нефропатию расценивают как ослож нение именно ВИЧ инфекции. ВИЧ нефропатия может развиваться на ранних стадиях ВИЧ инфекции и встречает ся у детей. Тяжесть поражения почек и риск развития терми нальной стадии ХПН значительно выше у негров - возмож но, эти расовые отличия для ВИЧ нефропатии более выра жены, чем для какого либо другого осложнения ВИЧ ин фекции. Поскольку в большинстве исследований больных с ВИЧ нефропатией инъекционные наркоманы составляли более 50%, ранее полагали, что различия в частоте этого ос ложнения объясняются большей распространенностью инъ екционной наркомании среди негров. Однако впоследствии было показано, что среди негров гомосексуалистов, не прак тикующих в/в введение наркотиков, распространенность тя желой ВИЧ нефропатии также повышена, что свидетельст вует о действительной расовой предрасположенности.

В 80% случаев ВИЧ нефропатия характеризуется фокаль но сегментарным гломерулосклерозом. В остальных случа ях выявляются незначительный гломерулосклероз и мезан гиопролиферативный гломерулонефрит, который, возмож но, предшествует фокально сегментарному гломерулоскле розу. Типичное проявление - протеинурия без отеков и ар териальной гипертонии. При УЗИ обнаруживают увеличе ние почек и повышение их эхогенности. Окончательный диагноз ставят на основании биопсии почек. Заболевание быстро прогрессирует и обычно в течение года приводит к терминальной стадии ХПН.

Лечения ВИЧ нефропатии нет. По некоторым данным, зидовудин вызывает временное улучшение, однако в целом эффективность антиретровирусных средств низка. На ран них стадиях ВИЧ нефропатии, когда она проявляется ме зангиопролиферативным гломерулонефритом без выражен ного гломерулосклероза, может быть эффективен короткий курс лечения глюкокортикоидами. Длительное их примене ние не рекомендуется, поскольку у ВИЧ инфицированных они вызывают тяжелые осложнения.

Для ВИЧ инфекции характерны разнообразные кожные проявления (гл. 57): от кореподобной сыпи, появляющейся в острую лихорадочную фазу, до тяжелого поражения кожи при саркоме Капоши на поздних стадиях. Многие из кож ных болезней, сопутствующих ВИЧ инфекции, уже обсуж дались в этой главе и в гл. 55, 56 и 58. Ниже описаны себо рейный дерматит, эозинофильный фолликулит и некоторые другие кожные болезни, которые часто встречаются у ВИЧ инфицированных.

Себорейный дерматит, распространенность которого сре ди населения в целом составляет лишь 3%, встречается у 50% ВИЧ инфицированных. Это одно из самых частых не инфекционных осложнений ВИЧ инфекции, риск и тяжесть которого возрастают по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ инфицированных себорейный дерматит мо жет осложняться инфекцией, вызванной дрожжевыми гри бами рода Pityrosporum. При упорном течении заболевания

назначают противогрибковые средства для местного приме нения.

Хотя ВИЧ инфекция не повышает риск псориаза и их тиозов, течение этих заболеваний у ВИЧ инфицированных может быть особенно тяжелым. После заражения ВИЧ псо риаз становится более устойчивым к лечению, может при обрести форму каплевидного псориаза.

Как уже упоминалось, ряд оппортунистических инфек ций сопровождается поражениями кожи. Так, вирус просто го герпеса может вызывать обширные поражения кожи лица, половых органов и перианальной области (рис. 308.27) или приводить к герпетическому панарицию, а реактивация ви руса varicella zoster - к развитию опоясывающего лишая с локализованным или диссеминированным поражением ко жи. Контагиозный моллюск и остроконечные кондиломы при ВИЧ инфекции также протекают тяжелее. Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, Bartonella spp. и некоторыми грибами, у ВИЧ инфицированных иногда при водят к поражению кожи с появлением на ней красных уз лов. Среди внелегочных проявлений пневмоцистоза описа ны случаи некротического васкулита.

Частой причиной поражения кожи у ВИЧ инфициро ванных служит побочное действие лекарственных средств (гл. 56). Обычно поражение незначительно и не требует от мены препаратов, однако иногда лекарственные средства (чаще всего сульфаниламиды) вызывают тяжелые кожные осложнения, в том числе эритродермию и синдром Стивен са-Джонсона. На фоне ВИЧ инфекции повышается чувст вительность к облучению (лучевой терапии и солнечному свету), из за чего даже незначительное облучение может вы зывать ожог.

Косметические дефекты, возникающие на фоне ВИЧ ин фекции или ее лечения, часто не представляют никакой опас ности для здоровья, однако причиняют больным дополни тельные страдания. В качестве примеров можно привести по желтение ногтей и выпрямление волос (особенно у негров), удлинение ресниц и посинение ногтей при лечении зидовуди ном (также преимущественно у негров) и окрашивание кожи в желто оранжевый цвет при лечении клофазимином.

Сердечно&сосудистая система

Тяжелые заболевания сердца у ВИЧ инфицированных от мечаются нечасто, хотя на аутопсии его поражение обнару живается у 25-75% больных. Самое распространенное из тяжелых заболеваний сердца у ВИЧ инфицированных - дилатационная кардиомиопатия (гл. 239), которая чаще все го развивается на поздних стадиях ВИЧ инфекции и обыч но приводит к сердечной недостаточности. Гистологически поражение сердца напоминает миокардит. Существует пред положение, что непосредственной причиной заболевания может служить ВИЧ, обнаруживаемый в миокарде. При раз витии заболевания появляются типичные признаки сердеч ной недостаточности, включая отеки и одышку. Лечение

ВИЧ инфекция и СПИД

сердечной недостаточности обычное, однако перед началом лечения следует убедиться, что поражение сердца не обу словлено побочным действием лекарственных средств, на пример интерферона α или нуклеозидных ингибиторов об ратной транскриптазы. Описаны случаи лекарственной кар диомиопатии, вызванной этими препаратами и проходящей после их отмены. Поражение сердца у ВИЧ инфицирован ных может быть обусловлено также саркомой Капоши, крип тококкозом или токсоплазмозом. По данным одного из ис следований, причиной поддающегося лечению миокардита у ВИЧ инфицированных чаще всего служит токсоплазмоз. Поскольку поражению сердца при токсоплазмозе обычно сопутствует поражение ЦНС, всем больным СПИДом, стра дающим кардиомиопатией неизвестной этиологии, показа но исследование мозга с помощью МРТ или КТ с двойной дозой контрастного вещества.

На фоне ВИЧ инфекции могут развиваться и другие сер дечно сосудистые осложнения. Так, саркома Капоши, ми кобактериальные инфекции, криптококкоз и лимфомы мо гут приводить к поражению перикарда. Саркома Капоши может стать причиной кровотечения в полость перикарда и тампонады сердца с летальным исходом. ИБС при ВИЧ ин фекции наблюдается с той же частотой, что и в ее отсутст вие, хотя у ВИЧ инфицированных чаще отмечаются атеро склероз коронарных артерий (по данным аутопсии) и гипер триглицеридемия. Описаны случаи марантического эндо кардита на фоне ВИЧ инфекции. Это заболевание следует исключать у всех ВИЧ инфицированных с тромбоэмболией неясной этиологии. В качестве примера ятрогенных сердечно сосудистых осложнений можно привести резкое снижение АД, обусловленное быстрым в/в введением пентамидина.

Аллергические и ревматические болезни

Несмотря на то что ВИЧ инфекция приводит к развитию иммунодефицита, ее течение часто осложняется аллергиче скими и ревматическими болезнями. Это могут быть аллер гические реакции немедленного типа (гл. 310), реактивный артрит (гл. 317), так называемый синдром диффузной лим фоцитарной инфильтрации и другие заболевания. Ведущая причина аллергических реакций у ВИЧ инфицированных - лекарственные средства. По мере прогрессирования ВИЧ инфекции риск лекарственной аллергии возрастает. Она воз никает у 65% ВИЧ инфицированных с пневмоцистной пнев монией, получающих триметоприм/сульфаметоксазол, - по является зудящая кореподобная сыпь, элементы которой могут сливаться. Сыпь часто сопровождается лихорадкой. Появление этих симптомов не всегда требует отмены препа рата, в трети случаев лечение им продолжают. Поскольку анафилактические реакции у ВИЧ инфицированных воз никают крайне редко, кожные проявления лекарственной аллергии обычно не расцениваются как противопоказание к назначению препарата в будущем. Патогенез лекарственной аллергии у ВИЧ инфицированных неизвестен, однако по казано, что концентрация IgE при ВИЧ инфекции повыша ется по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ ин фицированных описаны случаи аллергии сразу к несколь ким препаратам, свидетельствующие о сходстве патогенеза аллергических реакций на разные лекарственные средства. Эффективность десенсибилизации невысока. Ожидается, что с ростом потребности в одновременном применении не скольких антиретровирусных средств и препаратов для ле чения и профилактики оппортунистических инфекций (осо бенно туберкулеза) случаи лекарственной аллергии у ВИЧ инфицированных будут отмечаться все чаще.

ВИЧ инфекция сопровождается разнообразными ауто иммунными нарушениями, в том числе поликлональной ак тивацией B лимфоцитов, которая часто приводит к появле нию антифосфолипидных антител (например, антител к кар диолипину, определяемых в реакции преципитации инак тивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном, и волчаночного антикоагулянта). В сыворотке многих ВИЧ инфицированных присутствуют также антинуклеарные ан титела, характерные для некоторых аутоиммунных заболе ваний, особенно для ревматоидного артрита и СКВ. Однако распространенность этих заболеваний среди ВИЧ инфици рованных не повышена. Более того, на фоне ВИЧ инфек ции тяжесть аутоиммунных заболеваний может снижаться, что свидетельствует о важной роли лимфоцитов CD4 в их патогенезе. Интересно, что и чрезмерная активация лимфо цитов CD4, по видимому, может приводить к нарушению синтеза иммуноглобулинов, во всяком случае, сообщалось о нормализации концентрации сывороточных иммуноглобу линов на фоне ВИЧ инфекции у нескольких больных об щей вариабельной гипогаммаглобулинемией (гл. 307). Един ственное аутоиммунное заболевание, которое при ВИЧ ин фекции встречается чаще, - синдром диффузной лимфоци тарной инфильтрации. По клиническим и гистологическим проявлениям это заболевание имеет много общего с первич ным синдромом Шегрена (гл. 316): увеличение околоушных желез, сухость глаз, сухость во рту, лимфоцитарная инфильт рация слюнных желез и легких. Однако при синдроме Шег рена инфильтраты состоят преимущественно из лимфоци тов CD4, а при синдроме диффузной лимфоцитарной ин фильтрации - из лимфоцитов CD8. Кроме того, синдром Шегрена чаще встречается у женщин с HLA DR3 и HLA B8 и характеризуется появлением антител к ядерным антиге нам Ro/SS A и La/SS B, в то время как синдром диффузной лимфоцитарной инфильтрации обычно развивается у ВИЧ инфицированных мужчин негров с HLA DR5, причем ан титела к Ro/SS A и La/SS B у них отсутствуют. На фоне ле чения зидовудином проявления этого синдрома иногда ста новятся менее выраженными.

Примерно 33% ВИЧ инфицированных страдают артрал гией и 5-10% - реактивным артритом, синдромом Рейтера или псориатическим артритом. По мере прогрессирования иммунодефицита риск этих заболеваний у ВИЧ инфициро ванных повышается, что может быть обусловлено развити ем оппортунистических инфекций, которые служат пуско выми факторами артрита. Лечение обычное (гл. 317), одна ко метотрексат назначают с крайней осторожностью и лишь в тяжелых случаях, поскольку он повышает риск оппорту нистических инфекций.

Описаны формы артрита, возникающие на фоне ВИЧ инфекции в отсутствие других причин. Одна из этих форм, называемая ВИЧ артропатией, характеризуется подострым началом (развивается в течение 1-6 нед) и клинической картиной олигоартрита, который длится 1,5-6 мес. Пора жение обычно захватывает крупные суставы, преимуществен но коленные и голеностопные, и сопровождается слабовыра женным воспалением, костные эрозии отсутствуют. Рентге нологическое исследование неинформативно. НПВС почти неэффективны, улучшение наблюдается лишь при внутри суставном введении глюкокортикоидов. Другая форма артри та - ВИЧ артралгия - встречается у 10% больных СПИДом. Заболевание проявляется приступами резкой боли в суста вах, чаще всего коленных, локтевых и плечевых, продол жающимися в течение 2-24 ч. Боль бывает настолько ин тенсивной, что устранить ее можно лишь с помощью нарко

тических анальгетиков. Причина неизвестна. Не исключе но, что ВИЧ обладает прямым повреждающим действием на суставы, как и некоторые другие лентивирусы (например, вирус артрита энцефалита коз).

На фоне ВИЧ инфекции возникают и другие заболева ния, протекающие подобно ревматическим болезням. Их непосредственной причиной могут служить собственно ВИЧ инфекция, оппортунистические инфекции или побочные эффекты лекарственных средств. В одной исследованной группе ВИЧ инфицированных (около 55% из них составля ли инъекционные наркоманы) примерно 11% больных стра дали заболеванием, которое удовлетворяло диагностическим критериям фибромиалгии (гл. 326): разлитая боль в мыш цах, длящаяся не менее 3 мес, и болезненность при пальпа ции 11 из 18 диагностических точек. Хотя распространен ность выраженного артрита в этой группе была ниже, чем в других исследованных группах (состоявших преимущест венно из гомосексуалистов), эти данные тоже свидетельст вуют о развитии заболеваний опорно двигательного аппа рата в результате ВИЧ инфекции. Описаны также случаи лейкокластического васкулита (гл. 319) на фоне лечения зи довудином, первичного нейроваскулита (гл. 319) и поли миозита (гл. 315). Несмотря на высокую распространенность стафилококковых и других бактериальных инфекций, про текающих с бактериемией, инфекционный артрит у ВИЧ инфицированных развивается редко. Его причиной обычно служат Mycobacterium haemophilum или грибы Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum.

Поражение глаз, возникающее обычно на поздних стадиях ВИЧ инфекции, отмечается более чем у половины ВИЧ инфицированных. Самое частое из обнаруживаемых при оф тальмоскопии изменений - ватообразные экссудаты на глаз ном дне, которые выглядят как четкие белые пятна, обычно с неровными границами. Эти пятна представляют собой зо ны ишемии, обусловленной поражением мелких сосудов сет чатки. Иногда рядом с пятнами обнаруживаются небольшие участки кровоизлияния, которые можно спутать с проявле ниями цитомегаловирусного ретинита. Однако в отличие от последнего эти изменения не приводят к нарушению зре ния, не склонны к прогрессированию и со временем могут даже стать менее выраженными.

Второе место по распространенности занимает цитомега ловирусный ретинит. В подавляющем большинстве случаев он возникает на стадии СПИДа, когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 50 мкл–1 . Заболевание приводит к прогрессирующему ухудшению зрения вследствие некроза сетчатки. При офтальмоскопии обнаруживают периваску лярные кровоизлияния и экссудат (рис. V). После стихания острых проявлений ретинита возможна отслойка сетчатки в зонах ее рубцевания. Для лечения используют ганцикловир, фоскарнет или цидофовир (см. выше).

К поражению глаз могут приводить и другие герпетиче ские инфекции, а также пневмоцистоз и токсоплазмоз. Pneu mocystis carinii может вызывать тяжелый хориоидит (при этом пневмоцистная пневмония обычно отсутствует), про являющийся слегка выпуклыми желтоватыми бляшками на сосудистой оболочке, которые иногда путают с ватообраз ным экссудатом. Хориоретинит, возникающий при токсо плазмозе, обычно сопутствует поражению ЦНС. Диффе ренцировать токсоплазменный хориоретинит и цитомега ловирусный ретинит не всегда просто, поэтому если лече ние цитомегаловирусного ретинита неэффективно, то, воз можно, был поставлен неверный диагноз. Наоборот, рети нит, вызванный вирусами простого герпеса или varicella

zoster, распознать несложно. Эти инфекции характеризуют ся острым началом, приводят к обширному некрозу сетчат ки и обычно сопровождаются иритом и кератитом с выра женной болью в глазах. При офтальмоскопии обнаружива ют множественные, обычно двусторонние, бледно серые оча ги поражения. Заболеванию часто сопутствует герпес лица и полости рта или опоясывающий лишай с поражением трой ничного нерва. Осложнением ретинита может быть отслой ка сетчатки.

Железы внутренней секреции

Самое частое (у 30% больных) проявление эндокринных на рушений у ВИЧ инфицированных - гипонатриемия. Она обычно возникает в результате накопления воды, обуслов ленного синдромом гиперсекреции АДГ (гл. 49). Чаще всего этот синдром развивается при поражении легких и ЦНС. Другой причиной гипонатриемии может быть надпочечни ковая недостаточность, для которой характерно сочетание гипонатриемии с гиперкалиемией. Хотя надпочечниковая недостаточность развивается лишь у 10% ВИЧ инфициро ванных, на аутопсии поражение надпочечников обнаружи вают у большинства больных. Причиной поражения надпо чечников чаще всего служит цитомегаловирусная инфек ция. Оно может быть также обусловлено микобактериаль ными инфекциями, саркомой Капоши, криптококкозом, гис топлазмозом, побочным действием кетоконазола.

Гипогонадизм отмечается у 50% ВИЧ инфицированных. Обычно он возникает на фоне вторичных заболеваний, хотя к дисфункции яичек может приводить и лечение ганцикло виром. По данным ряда исследований, у 67% ВИЧ инфици рованных мужчин наблюдается снижение полового влече ния, у 33% - импотенция. У 25% ВИЧ инфицированных жительниц Африки отмечается аменорея.

Саркома Капоши, цитомегаловирусная инфекция, крип тококкоз и пневмоцистоз могут приводить к поражению щитовидной железы, которое обнаруживают при гистоло гическом исследовании. Однако нарушение функций щи товидной железы у ВИЧ инфицированных обычно не отме чается.

ВИЧ&кахексия

ВИЧ кахексия относится к диагностическим критериям СПИДа (табл. 308.2). Ее диагноз ставят при похудании с по терей более 10% веса в сочетании с постоянной или переме жающейся лихорадкой, хроническим поносом и слабостью, сохраняющимися более 1 мес. В США первым проявлением СПИДа чаще всего (в 9% случаев) служит ВИЧ кахексия. Характерный признак - атрофия мышц, обусловленная диффузной дистрофией мышечных волокон, иногда в соче тании с миозитом. Полагают, что причиной ВИЧ кахексии является непосредственное действие ВИЧ, хотя цитомега ловирусная инфекция и микобактериальный сепсис, разви вающиеся на поздних стадиях ВИЧ инфекции, сопровож даются сходными с ВИЧ кахексией проявлениями. При ВИЧ кахексии к некоторому улучшению приводит лечение глюкокортикоидами, однако во избежание усугубления им мунодефицита их назначают с крайней осторожностью. В некоторых случаях улучшение наступает на фоне лечения анаболическими стероидами, соматропином или при пере ходе на полное парентеральное питание.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ

CD4&ЛИМФОЦИТОПЕНИЯ

В 1992 г., когда оценку уровня лимфоцитов CD4 стали ши роко использовать при обследовании лиц с подозрением на

ВИЧ инфекция и СПИД

иммунодефицит, было обнаружено новое заболевание - идиопатическая CD4 лимфоцитопения. Оно проявляется падением уровня лимфоцитов CD4 ниже 300 мкл–1 (или 20% общего числа T лимфоцитов) в отсутствие видимых причин иммунодефицита, таких, как заражение ВИЧ 1, ВИЧ 2 или T лимфотропными вирусами человека типов 1 и 2, иммуно супрессивное лечение. К середине 1993 г. было зарегистри ровано уже около ста случаев этого заболевания. Анализ данных кооперированного исследования, опубликованных в начале 1993 г., позволил сделать следующие выводы: 1) рас пространенность идиопатической CD4 лимфоцитопении крайне низка (как показало массовое обследование доноров крови и гомосексуалистов); 2) первые случаи заболевания были четко зарегистрированы уже в 1983 г., а сходная клини ческая картина была описана еще раньше. У некоторых больных идиопатической CD4 лимфоцитопенией на фоне иммунодефицита развиваются оппортунистические ин фекции (например, криптококкоз), характерные для ВИЧ инфекции. Однако по эпидемиологической, клинической и иммунологической картине это заболевание отличается от ВИЧ инфекции. Распространенность его не зависит от воз раста и географических факторов. Значительная часть боль ных (составляющая, однако, менее половины) идиопати ческой CD4 лимфоцитопенией входит в группу риска ВИЧ инфекции. Возможно, это обусловлено лишь тем, что число лимфоцитов CD4 в большинстве случаев определяют имен но у тех, кто входит в эту группу. Примерно треть больных - женщины, в то время как среди ВИЧ инфицированных до ля женщин составляет лишь 14%. Состояние многих боль ных идиопатической CD4 лимфоцитопенией часто остает ся стабильным в течение длительного времени, возможна даже спонтанная нормализация числа лимфоцитов CD4, что в корне отличает это заболевание от ВИЧ инфекции. Характер иммунологических нарушений при этих заболева ниях также неодинаков. Так, при идиопатической CD4 лимфоцитопении часто снижается также число лимфоци тов CD8 и B лимфоцитов, концентрация иммуноглобули нов может быть нормальной, однако у большинства боль ных она снижена (при ВИЧ инфекции - повышена). Нако нец, как уже говорилось, вирусы, тропные к T лимфоцитам и макрофагам (ВИЧ 1, ВИЧ 2, T лимфотропные вирусы че ловека типов 1 и 2 и др.), при этом заболевании не выявле ны. Более того, согласно эпидемиологическим данным, идиопатическая CD4 лимфоцитопения не заразна и не свя зана с ВИЧ инфекцией, поскольку у половых партнеров и лиц, контактирующих с больными в быту, не обнаружено ни идиопатической CD4 лимфоцитопении, ни ВИЧ инфек ции. Вероятнее всего, идиопатическая CD4 лимфоцитопе ния - это гетерогенная группа заболеваний, не имеющих общей причины.

При обнаружении лабораторных признаков CD4 лимфо цитопении больных обследуют для выявления причин им мунодефицита. Если установить причину не удалось (CD4 лимфоцитопения является идиопатической), то проводят лишь профилактику и лечение оппортунистических инфек ций по стандартным схемам (см. выше).

Основные принципы

Для ведения ВИЧ инфицированных необходимо не только хорошо знать все особенности ВИЧ инфекции, но и иметь опыт лечения опасных хронических заболеваний. Продлить

жизнь больного и сделать ее более полноценной можно бла годаря сочетанию антиретровирусной терапии с лечением и профилактикой оппортунистических инфекций. При этом нельзя забывать об обучении и консультировании больных. Больным сообщают об опасности заражения окружающих, проводят откровенный разговор о риске заражения при раз ных видах половых контактов и при использовании общих игл для в/в инъекций. Врач должен не только сам быть в курсе всех последних достижений в области лечения ВИЧ инфекции, но и постоянно информировать больного о течении заболевания, быть готовым выслушать и понять его тревоги и опасения. План лечения необходимо обсудить с больным, а при его не дееспособности - с родственниками. Желательно, что бы больной (особенно с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 ) назначил доверенное лицо, имеющее право в слу чае необходимости принимать решения по вопросам лечения.

Для каждого человека положительный результат обследо вания на ВИЧ - тяжелое переживание, как бы он ни гото вился заранее к этому известию. Всем лицам, которым пред стоит обследование на ВИЧ, рекомендуется консультация, чтобы подготовить их к возможному подтверждению ВИЧ инфекции. Перед тем как сообщить диагноз, необходимо позаботиться о том, чтобы больному была оказана психоло гическая поддержка со стороны социальных или медицин ских работников, готовых побеседовать и по мере возмож ности успокоить больного. Желательно пригласить предста вителя из службы помощи ВИЧ инфицированным.

После постановки диагноза проводят клинические и ла бораторные исследования, позволяющие оценить стадию заболевания и определить некоторые исходные показатели состояния больного. Наряду с общим и биохимическим ана лизом крови, рентгенографией грудной клетки определяют число лимфоцитов CD4, концентрацию вирусной РНК (в двух пробах сыворотки), титр антител к токсоплазмам и ста вят реакцию преципитации инактивированной сыворот ки с кардиолипиновым антигеном (например, VDRL). Кро ме того, обязательно ставят туберкулиновые пробы и оце нивают психический статус с помощью экспресс метода (табл. 26.4); результаты записывают в медицинскую карту. С каждым ВИЧ инфицированным проводят беседу, при кото рой его расспрашивают о половой жизни, об использовании общих игл для в/в введения наркотиков и просят указать тех лиц из его окружения, которые тоже могут быть инфициро ваны ВИЧ. После первичного обследования составляют ближайший и долгосрочный планы ведения, опираясь на последние достижения в области лечения ВИЧ инфекции. По мере поступления информации о новых способах лече ния в эти планы вносят изменения.

Антиретровирусные средства

Эти средства, подавляющие репродукцию вируса, - основа лечения ВИЧ инфекции. Единого мнения о сроках начала, тактике антиретровирусного лечения, показаниях к смене препаратов или режима их применения нет; в каждом случае врач совместно с больным составляет индивидуальный план лечения. В настоящее время идут интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клиниче ские испытания, в которых участвуют ученые, врачи, пред ставители фармацевтической промышленности и прави тельства, а также защитники прав больных. Это приводит к появлению все новых методов лечения и препаратов, кото рые иногда можно приобрести до лицензирования. Поэтому лечение желательно проводить при участии или под контро лем специалиста в области ВИЧ инфекции.

Основные сведения об антиретровирусных средствах при ведены в табл. 308.25, а их химические формулы - на рис. 308.31.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пре параты этой группы представляют собой аналоги нуклеози дов, у которых гидроксильная группа в 3´ положении рибоз ного кольца замещена на водород или другой радикал. Такие аналоги не способны к образованию 3´,5´ фосфодиэфирной связи со следующим нуклеотидом в цепи ДНК, поэтому, встраиваясь в новую цепь, они прекращают дальнейший синтез ДНК. Нуклеозидные ингибиторы связываются с об ратной транскриптазой вируса гораздо прочнее, чем с ДНК полимеразой клетки хозяина, чем и объясняется избира тельность их действия. Рассмотрим эти препараты в порядке их лицензирования в США.

Зидовудин (3 & ‰‰ азидо 2 ,$$ 3 $ дидезокситимидин). Это не только первый препарат из данной группы, но и вообще первый ан тиретровирусный препарат. В клетках зидовудин фосфори лируется под действием тимидинкиназы, превращаясь в биологически активный трифосфат. В разных клетках ско рость фосфорилирования зидовудина неодинакова; вероят но, именно поэтому в одних клетках репродукция ВИЧ по давляется зидовудином более активно, чем в других. Зидо вудин хорошо всасывается в ЖКТ. Поскольку T 1/2 препарата в сыворотке составляет около 1 ч, его назначают каждые 4 ч (5-6 раз в сутки). Однако эту схему лечения нельзя считать полностью обоснованной, так как в клетках зидовудин (как и диданозин) может сохраняться дольше, чем в сыворотке. Существуют более удобные схемы лечения зидовудином, в соответствии с которыми его применяют 2-3 раза в сутки. Особенно часто их используют при сочетании зидовудина с другими антиретровирусными средствами.

Эффективность зидовудина была продемонстрирована в одном из контролируемых испытаний, в котором участвова ли 282 ВИЧ инфицированных с пневмоцистной пневмони ей в анамнезе или признаками СПИДа. Больные опытной группы получали зидовудин, 200 мг каждые 4 ч, больные контрольной группы - плацебо. Когда стало ясно, что чис ло летальных исходов и оппортунистических инфекций на фоне лечения зидовудином значительно ниже, чем при при менении плацебо, испытания были прекращены. Лечение зидовудином приводило не только к улучшению состояния, но и к повышению числа лимфоцитов, в том числе лимфо цитов CD4, снижению концентрации антигена p24 в сыво ротке и увеличению веса. Последующие клинические испы тания продемонстрировали эффективность зидовудина при ВИЧ инфекции с поражением ЦНС. Мнения о монотерапии зидовудином в течение бессимптомной фазы ВИЧ инфек ции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл–1 , противоречивы. Так, первые исследования показали, что такое лечение приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 - показателя, который до сих пор применяется для оценки эффективности лечения ВИЧ инфекции. Однако при оценке клинической эффективности зидовудина оказа лось, что монотерапия этим препаратом не замедляет про грессирования ВИЧ инфекции, даже если его начинают применять при числе лимфоцитов CD4 выше 200 мкл–1 . Эти данные ставят под сомнение целесообразность использова ния числа лимфоцитов CD4 в качестве показателя эффек тивности антиретровирусного лечения. Сейчас для этого все чаще определяют концентрацию вирусной РНК в сыворот ке. Этот показатель используют также для оценки срока на чала лечения и решения вопроса о смене препаратов или ре жима их применения (см. ниже). Более поздние исследова ния показали, что комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии зидо

вудином. В настоящее время зидовудин назначают в комби	ВИЧ инфекция и СПИД
нации с другими препаратами при числе лимфоцитов CD4

ниже 500 мкл–1 . Монотерапию зидовудином назначают лишь	тания показали, что зидовудин в дозе 1200 мг/сут обладает
беременным для снижения риска заражения плода, но не	выраженными побочными эффектами. Впоследствии выяс
исключено, что и в этом случае в дальнейшем будет доказана	нилось, что при дозе 400-600 мг/сут побочное действие
целесообразность комбинаций антиретровирусных средств.	значительно менее выражено, а эффективность та же. В на
Все эти схемы антиретровирусного лечения основаны на	стоящее время зидовудин обычно назначают в дозе 200 мг
данных клинических испытаний и одобрены FDA. Даль	3 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными
нейшие клинические испытания позволят решить вопрос о	средствами.
целесообразности применения антиретровирусного лече	В начале лечения часто возникают слабость, тошнота,
ния у ВИЧ инфицированных с числом лимфоцитов CD4	рвота, головная боль, но со временем эти побочные эффек
выше 500 мкл–1 .	ты становятся менее выраженными. Наиболее тяжелое по
Выбор оптимальной дозы зидовудина потребовал боль	бочное действие - угнетение кроветворения, которое мо
шого количества исследований. Первые клинические испы	жет проявляться макроцитарной анемией. Если при этом

Рисунок 308.31. Химические формулы антиретровирусных средств.

Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ инфекции

Препарат	Показания	Доза при монотерапии	Доза в комби	Эффективность	Побочные
			нации с други
			ми препаратами

Ингибиторы обратной транскриптазы
	Число лимфоцитов	100 мг каждые 4 ч	200 мг каждые	Испытание с участием 282 больных	Анемия, ней
	CD4 < 200 мкл–1			СПИДом: при применении плаце	тропения, мио
				бо - 19 летальных исходов, при	патия, лактаци
				применении зидовудина - 1	доз, гепатомега
	Число лимфоцитов	100 мг каждые 4 ч	200 мг каждые	Более медленное прогрессирование	лия, жировая
	CD4 < 500 мкл–1			ВИЧ инфекции (по данным испы	дистрофия пе
				таний с участием 2051 ВИЧ инфи	чени, головная

ВИЧ инфекция у бере	Мать: до начала родовой
менных: для профилак	деятельности - 100 мг
тики внутриутробного	5 раз в сутки, после нача
заражения и заражения	ла родовой деятельно
во время родов	сти - 2 мг/кг в/в в тече
	ние 1 ч, затем, до пережа
	тия пуповины, -
	1 мг/кг/ч в/в.
	Новорожденный: 2 мг/кг
	внутрь каждые 6 ч или
	1,5 мг/кг в/в в течение
	30 мин каждые 6 ч, лече
	ние начинают не позднее
	чем через 12 ч после родов

Лечение ВИЧ инфицированных матерей с числом лимфоцитов CD4 ≥ 200 мкл–1 зидовудином внутрь, начатое на 14-34 й неделе беременности, в/в введение зидову дина во время родов, зидовудин внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ре бенка на 67,5% - с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием

363 ВИЧ инфицированных жен щин)

Вес ≥ 60 кг: 200 мг 2 раза	200 мг 2 раза в

Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в	125 мг 2 раза в

Испытание с участием 913 ВИЧ ин	Острый пан
фицированных, ранее лечившихся	креатит, нейро
зидовудином: монотерапия дидано	патия, измене
зином превосходит монотерапию	ние биохимиче
зидовудином. Испытание с участи	ских показате
ем 1067 ВИЧ инфицированных, ра	лей функции
нее не лечившихся зидовудином, с
числом лимфоцитов CD4 200-
500 мкл–1 : монотерапия диданози
ном превосходит монотерапию зи
довудином и сопоставима с лечени
ем комбинацией зидовудина с дида
нозином или зидовудина с зальци

Зальцита	В комбинации с зидову	0,75 мг 3 раза в сутки	0,75 мг 3 раза в	Лечение, начатое с зальцитабина,	Нейропатия,
	дином: число лимфоци		сутки в комби	по клинической эффективности ус	острый пан
	тов CD4 < 500 мкл–1 .		нации с зидову тупает лечению, начатому с зидову		креатит, лакта
	Монотерапия: лечение			дина. На поздних стадиях ВИЧ ин	цидоз, гепато
	поздних стадий ВИЧ			фекции зальцитабин, назначаемый	мегалия, жиро
	инфекции в случае не			при непереносимости зидовудина,	вая дистрофия
	эффективности или не			по эффективности сопоставим с ди	печени, язвы на
	переносимости зидову			данозином. У ВИЧ инфицирован	слизистой рта
				ных с числом лимфоцитов
				CD4 < 350 мкл–1 и у больных
				СПИДом зальцитабин в сочетании
				с зидовудином более эффективен,
				чем монотерапия зидовудином
Ставудин	Поздние стадии ВИЧ	Вес ≥ 60 кг: 40 мг 2 раза в	40 мг 2 раза в	Испытание с участием 359 ВИЧ ин	Нейропатия,
	инфекции у взрослых			фицированных, исходно получав	острый пан
	при неэффективности			ших зидовудин ≥ 24 нед: в течение
	или непереносимости	Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в	30 мг 2 раза в	12 нед после замены зидовудина на
	других антиретровирус			ставудин число лимфоцитов CD4
	ных средств			повысилось на 22 мкл–1 , а на фоне

продолжения лечения зидовудином снизилось на 22 мкл–1

Таблица 308.25. Окончание

Препарат	Показания	Доза при монотерапии	Доза в комби	Эффективность	Побочные
			нации с други
			ми препаратами

	Четких показаний нет		150 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ инфи	Нейропатия,
		стве монотерапии; утвер		цированных, принимавших	острый пан
		жден только в комбина		(477 больных) и не принимавших
		ции с зидовудином		(495 больных) ранее зидовудин: ле
				чение комбинацией ламивудина с
				зидовудином в течение 24 нед при
				вело к повышению числа лимфоци
				тов CD4 на 10-50 мкл–1 , тогда как
				на фоне монотерапии зидовудином
				число лимфоцитов CD4 не измени
				лось. В первой группе было на 54%
				меньше случаев развития СПИДа и
				смертельных исходов
			400 мг 3 раза в		Сыпь, измене
		стве монотерапии			ние биохимиче
					ских показате
					лей функции

	Появление признаков	200 мг 1 раз в сутки в те	200 мг 2 раза в	В комбинации с нуклеозидными	Сыпь, измене
	прогрессирования	чение 2 нед, затем 200 мг		ингибиторами обратной транскрип	ние биохимиче
	ВИЧ инфекции, в ком	2 раза в сутки		тазы повышает уровень лимфоци	ских показате
	бинации с нуклеозид			тов CD4 и снижает концентрацию	лей функции
	ными ингибиторами			вирусной РНК
	обратной транскри

Ингибиторы протеазы ВИЧ
	Поздние стадии	600 мг каждые 8 ч	600 мг каждые	В комбинации с зальцитабином вы
	ВИЧ инфекции			зывает наиболее выраженное повы
				шение уровня лимфоцитов CD4 и
				снижение концентрации вирусной
				РНК. При лечении комбинацией
				этих препаратов появление призна
				ков СПИДа и летальные исходы от
				мечаются на 50% реже, чем при мо
				нотерапии каждым из них
		600 мг 2 раза в сутки	600 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ инфи	Тошнота, боль в
				цированных с числом лимфоцитов	животе, измене
				CD4 ниже 100 мкл–1 (медиана про	ние сывороточ
				должительности лечения - 6 мес):	ных концентра
				использование ритонавира привело	ций других пре
				к снижению числа летальных исхо	паратов, напри
				дов и случаев прогрессирования	мер саквинави
				ВИЧ инфекции с 34 до 17%
	ВИЧ инфекция у	800 мг каждые 8 ч	800 мг каждые	В комбинации с зидовудином и ла	Мочекаменная
	взрослых		8 ч; в сочетании	мивудином повышает уровень лим	болезнь, повы
			с невирапи	фоцитов CD4 на 100 мкл–1 и снижа	шение уровня
			ном - 1000 мг	ет концентрацию вирусной РНК на	непрямого би
			каждые 8 ч; в	2 порядка	лирубина в сы
			сочетании с де
			лавирдином -
			400-600 мг ка

	Число лимфоцитов	750 мг 3 раза в сутки	750 мг 3 раза в	В комбинации со ставудином сни
	CD4 < 200 мкл–1 при			жает концентрацию вирусной РНК
	непереносимости дру			на 2 порядка
	гих ингибиторов про
	теазы ВИЧ

		тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам дру
		гого испытания, в котором участвовало большее число боль

снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то		ных, лечение диданозином приводит к более выраженному
может быть эффективен эпоэтин α	в начальной дозе	увеличению продолжительности жизни и срока до развития
100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная ане		СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA
мия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом ви
тамина B12 или фолиевой кислоты и не поддается лечению		ВИЧ инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл–1 )
этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении		и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего
и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ ин		диданозин применяют в комбинации с другими антиретро
фекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто раз		вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти
вивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией		ретровирусными средствами, в том числе диданозином, при
проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловле		водит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на
на тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито		лечение диданозином при развитии устойчивости к зидову
хондриальной ДНК полимеразой γ . Иногда отмечается по		дину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и
вышение активности КФК, также вызванное, по видимому,		к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов час
поражением митохондрий. Полагают, что это поражение ле		тично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Боль
жит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дис		шинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, ус
трофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении		тойчивы и к зальцитабину.
зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зи		При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе
довудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на		200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг - 125 мг
грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск		внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается на
рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препара		тощак при нейтральной реакции желудочного содержимо
та беременным самкам увеличивало риск солидных опухо		го, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержа
лей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повыше		щих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее
ния частоты злокачественных опухолей у ВИЧ инфициро		двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в
ванных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выяв		виде двух таблеток по 50 мг.
ления побочных эффектов зидовудина показано регулярное		Побочные эффекты диданозина и зидовудина различа
обследование, которое в течение первого месяца лечения		ются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа
проводят не реже чем один раз в две недели, а затем - один		тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше
раз в месяц.		200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случа
Большие сложности возникли в связи с появлением штам		ев. Для ее устранения достаточно временной отмены препа
мов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчи		рата с последующим его назначением в более низкой дозе.
вость развивается не ранее чем через 6 мес после начала ле		Второй по частоте побочный эффект - острый панкреатит.
чения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые		По данным ранних клинических испытаний, в которых ди
штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадоч		данозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит
ной фазы. На поздних стадиях ВИЧ инфекции устойчивость		возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при бо
к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку по		лее низких дозах диданозина он отмечается реже. Посколь
вышение скорости репродукции вируса на этих стадиях уве		ку острый панкреатит - это смертельно опасное осложне
личивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину		ние, больные, принимающие диданозин, должны находить
обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В на		ся под постоянным наблюдением. При появлении характер
стоящее время известно пять таких мутаций: в 41 м кодоне с		ной боли в животе, повышении активности амилазы и липа
заменой метионина на лейцин, в 67 м кодоне с заменой ас		зы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на
партата на аспарагин, в 70 м кодоне с заменой лизина на ар		УЗИ диданозин отменяют. При наличии острого панкреати
гинин, в 215 м кодоне с заменой треонина на тирозин и в		та (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот
219 м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута		препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветво
мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием		рения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать
устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после		в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри
монотерапии зидовудином эффективность других нуклео		мом/сульфаметоксазолом.
зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижа		Зальцитабин (2 ,3$$ $$ дидезоксицитидин). Согласно официаль
ется. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает воз
можность применения длительной монотерапии этим пре		терапии при непереносимости или неэффективности зидо
паратом и обусловливает необходимость комбинированно		вудина или в комбинации с зидовудином на начальном эта
го антиретровирусного лечения.		пе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже
Диданозин (2 ,$$ 3 $$ дидезоксиинозин). По данным неслепых ис		500 мкл–1 ). Уже первые клинические испытания продемон
пытаний, на фоне лечения диданозином повышается число		стрировали эффективность зальцитабина при его примене
лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена p24 в		нии на начальном этапе лечения ВИЧ инфекции. Сравни
сыворотке. Однако основанием для лицензирования препа		тельные испытания зальцитабина и зидовудина были дос
рата послужили данные других контролируемых испыта		рочно прекращены, поскольку число летальных исходов
ний, которые показали, что переход на диданозин после		при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем
16 недельного (или более продолжительного) курса лече		при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эф
ния зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов		фективности зидовудина и его комбинации с зальцитаби
CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций.		ном показало, что в сочетании эти препараты вызывают бо
Данные контролируемых испытаний, посвященных сравне		лее выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов
нию клинической эффективности зидовудина и диданози		CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим
на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано,
что на начальном этапе лечения ВИЧ инфекции предпоч		назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Актуальность анемии для пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией

1.2. Влияние анемии на качество жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.3. Патофизиология анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных;

2.1.1. Когорта ВИЧ-инфицированных пациентов для исследования заболеваемости.

2.1.2. Группы пациентов для исследования качества жизни.

2.1.3. Группа пациентов для исследовайия клинико-лабораторных особенностей анемии при ВИЧ-инфекции

2.2. Методы исследования и обработки результатов исследования.

2.2.1. Методы анализа заболеваемости анемией когорты ВИЧ-инфицированных пациентов.

2.2.2. Методы исследования качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией.

2.2.3. Клинические и лабораторные методы исследования.

2.2.4. Статистическая обработка данных на втором и третьем этапах исследования.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ АНЕМИЕИ В КОГОРТЕ

ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ АНЕМИИ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АНЕМИИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

5.1. Клиническая характеристика анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.

5.2. Лабораторная характеристика анемии > у ВИЧ-инфицированных пациентов.

5.3. Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии и анемии хронического заболевания.I

5.4. Изучение динамики уровня гемоглобина у пациентов

I , | ■ с анемией хронического заболевания на фоне АРВТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика анемии при ВИЧ-инфекции»

Для достижения цели необходимо решение следующих задач:

1. Оценить вероятность развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Казань.

2. Оценить качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от наличия анемии и степени ее тяжести.

Научная новизна:

Определено положительное влияние < антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина пациентов с АХЗ.

Практическая значимость работы: ,

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались, и обсуждались на:

XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (22-23 апреля 2008г., г. Казань)

XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (29-30 апреля 2009г., г. Казань)

II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (29-31 марта 2010г., г. Москва)

Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (26 марта 2010, Казань)

Расширенном заседании кафедры детских инфекций ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (2 июня 2010, Казань)

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Степанова, Екатерина Юрьевна

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Степанова, Екатерина Юрьевна, 2010 год